近兩年，在卵巢癌領(lǐng)域，PARP抑制劑大放異彩，好消息接踵不斷。本周，10月23日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了PARP抑制劑尼拉帕利擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療接受過3種或以上化療的晚期卵巢癌患者。這些患者的腫瘤為同源重組缺陷（HRD）陽性。

早在2017年尼拉帕利就獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療。值得注意的是，此次獲批這標(biāo)志著PARP抑制劑單藥用于后線患者的治療首次超越了BRCA突變陽性（BRCA ）患者群體，擴(kuò)展到了HRD晚期患者，而且是用于治療。尼拉帕利也因此成為現(xiàn)在唯一獲批準(zhǔn)單藥用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的一天一次、口服PARP抑制劑，適應(yīng)癥人群首次超越了BRCA突變陽性人群的復(fù)發(fā)維持治療和后線治療。HRD是指攜帶BRCA基因突變或基因組具有不穩(wěn)定性，并且疾病進(jìn)展發(fā)生于最后一次含鉑化療應(yīng)答的六個(gè)月之后。

多次復(fù)發(fā)，患者生存狀態(tài)嚴(yán)峻

卵巢癌是最常見的婦科腫瘤之一，手術(shù)和化療是卵巢癌的常見治療手段，初始患者通常都能夠獲得臨床緩解，然而卵巢癌的最大問題就是非常容易復(fù)發(fā)，而且是多次復(fù)發(fā)，這是卵巢癌難治的主要原因。多線治療后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者的治療方案有限，挑戰(zhàn)十分嚴(yán)峻，亟需探尋新的有效治療方案，改善晚期卵巢癌患者的生存狀態(tài)。

PARP抑制劑是利用“合成致死”原理開發(fā)的抗癌藥物。通過抑制PARP介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，殺傷包括攜帶BRCA基因突變和具有同源重組缺陷（HRD陽性）的腫瘤。PARP抑制劑用于維持治療已經(jīng)超越BRCA突變和HRD陽性，但是在治療階段， PARP抑制劑被認(rèn)為只在攜帶BRCA基因突變的患者中起作用，然而尼拉帕利用優(yōu)異的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，PARP抑制劑在具有HRD陽性的腫瘤中也可以產(chǎn)生療效。

QUADRA研究數(shù)據(jù)解讀

此次獲批是基于一項(xiàng)名為QUADRA的大型多中心、開放、單臂、II期臨床研究，針對(duì)既往接受過≥3線化療方案后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，評(píng)估尼拉帕利單藥治療的療效和安全性。這一試驗(yàn)的最新結(jié)果已于今年4月發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志上。結(jié)果表明，在既往接受過多線治療的卵巢癌患者中，尼拉帕利不僅針對(duì)攜帶BRCA突變的患者，也針對(duì)BRCA野生型患者，特別是HRD陽性患者具有明顯的臨床療效。

該研究共納入463名接受尼拉帕利治療的患者，既往治療線中位數(shù)是4線，27%的患者為6線及之后的治療，68%患者為鉑耐藥或鉑難治患者，19%患者有BRCA基因突變，48%患者為HRD陽性。入組患者接受口服尼拉帕利300mg/天治療，連續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展。其主要終點(diǎn)是在鉑敏感、HRD陽性（包括BRCA突變和未攜帶BRCA突變）患者中，評(píng)估達(dá)到研究者評(píng)估的總體緩解的患者比例。同時(shí)，還在所有具有基線可測(cè)量腫瘤的患者中進(jìn)行了療效分析。具體結(jié)果如下：

? 研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，在主要研究人群中（HRD陽性、鉑敏感、4或5線，n=47），13例取得客觀緩解，總緩解率為28%，臨床獲益率為68%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.4個(gè)月（圖1）。

圖1 QUADRA試驗(yàn)中接受尼拉帕利治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間

? 所有接受尼拉帕利治療的患者，中位總生存期為17.2個(gè)月（圖2）。與既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)10.6個(gè)月相比，患者總生存期有顯著延長(zhǎng)。

圖2 QUADRA試驗(yàn)中接受尼拉帕利治療的中位總生存期

? 所有接受尼拉帕利治療的患者中，具有BRCA突變者總體緩解率為29%，HRD陽性者總體緩解率為15%，在不攜帶BRCA突變且HRD陰性者，總體緩解率為3%；在鉑敏感的患者中，具有BRCA突變者客觀緩解率（ORR）為39%，HRD陽性者ORR為26%；在鉑耐藥或難治患者中，BRCA突變者ORR為27%，HRD陽性者ORR為10%（圖3）。

圖3 QUADRA試驗(yàn)中尼拉帕利在不同類型卵巢癌患者中的療效表現(xiàn)

? 在各亞組人群均顯示出長(zhǎng)期療效獲益：

（1）總體人群中（n=456）大約44%的患者對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答，持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月；從24周時(shí)的臨床獲益看，對(duì)鉑治療敏感的BRCA突變和HDR陽性患者從尼拉帕利獲益更多（圖4A），而ORR方面，尼拉帕利無差別緩解各組腫瘤增長(zhǎng)情況（圖4B/C/D），從而延緩病情。

圖4 QUADRA試驗(yàn)各亞組臨床響應(yīng)情況

（2）患者在24周或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)達(dá)到客觀緩解的亞組PFS更高（圖5），取得客觀緩解的中位OS均為28個(gè)月（圖6），顯著提高了患者的生存期。

圖5 QUADRA試驗(yàn)24周臨床獲益不同亞組OS率

圖6 QUADRA試驗(yàn)不同突變狀態(tài)亞組OS率

? 沒有發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，尼拉帕利的安全性特征與NOVA研究維持治療人群中觀察到的安全特征一致。最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件為貧血（24%）和血小板減少（21%），最常見的治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件為小腸梗阻（7%）、血小板減少（7%）和嘔吐（6%）。

基于QUADRA研究結(jié)果，今年6月美國(guó)FDA接受了尼拉帕利的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），并授予了優(yōu)先審評(píng)資格，并最終于本周批準(zhǔn)了這一擴(kuò)展適應(yīng)癥。

自此以后，對(duì)于臨床治療棘手、缺乏有效治療措施的晚期卵巢癌人群，尼拉帕利單藥治療提供了新的治療選擇。特別是對(duì)HRD陽性患者，既往沒有任何一種藥物能緩解他們面臨的困境，尼拉帕利的獲批給更多的卵巢癌患者帶來希望。

在剛剛結(jié)束的ESMO大會(huì)上，尼拉帕利單藥用于晚期卵巢癌一線維持治療的數(shù)據(jù)備受關(guān)注，無論是HRD陽性或HRD陰性的患者都能獲益，也成為第一個(gè)無論BRCA突變/HRD狀態(tài)單藥一線維持治療卵巢癌的PARP抑制劑，使所有晚期初治卵巢癌患者均獲益。期待給卵巢癌患者帶來更多的好消息！