卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一。研究發(fā)現(xiàn)，BRCA基因突變與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展關系密切，PARP抑制劑開啟了卵巢癌精準治療的大門。

PARP抑制劑在卵巢癌方面的研究結(jié)果充分顯示了其對于卵巢癌治療的療效，這也是近年來上皮性卵巢癌靶向治療中非常重要的突破性進展。

今天我們講一講最近新鮮出爐的尼拉帕利一線維持治療數(shù)據(jù)。

今年9月，2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上公布了尼拉帕利的國際III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究PRIMA（ENGOT-OV26 / GOG-3012）的臨床結(jié)果，主要評估尼拉帕利對比安慰劑用于晚期卵巢癌患者的一線維持治療的療效。該研究也同步發(fā)表于《新英格蘭雜志》。

PRIMA研究的主要目的是通過PFS（無進展生存期）評估尼拉帕利作為維持治療的有效性。對鉑類治療有效的患者以2:1比例隨機分配至尼拉帕利或安慰劑組，尼拉帕利維持治療組是487人，安慰劑組是246人。

我們都知道，PARP抑制劑最初的研發(fā)理念是基于BRCA1/2突變，所以大部分的臨床研究設計多是圍繞BRCA1/2突變情況開展的。但是在真實世界里，存在BRCA突變的患者僅有1/4左右，那么剩下的3/4的卵巢癌患者使用PARP抑制劑一線維持治療效果如何呢？PRIMA研究結(jié)果就對以上問題給出了答案。

需要特別指出的是，PRIMA研究是第一個無論BRCA突變和HRD突變情況、都將PARP抑制劑單藥作為卵巢癌一線維持治療的III期臨床試驗。

那么研究結(jié)果是怎么樣的呢？PRIMA研究從總?cè)巳汉?個亞組給出了答案。

1. 總?cè)巳海航邮苣崂晾委熓箍側(cè)巳褐屑膊∵M展或死亡的風險降低了38％（PFS，HR 0.62；95％CI，0.50-0.75；p <0.001）；

2. 攜帶BRCA致病性突變的腫瘤患者（進展風險降低60%，HR 0.40（95％CI，0.27–0.62），p <0.001）；

3. 同源重組缺陷（HRD）陽性且BRCA野生型腫瘤患者（進展風險降低50％，HR 0.50（95％CI，0.30-0.83），p = 0.006）；

4. HRD陰性腫瘤患者（進展風險降低32％，HR 0.68（95％CI，0.49–0.94），p = 0.020）。

在總生存期（OS）的期中分析中，相對于安慰劑而言，尼拉帕利也顯示出令人鼓舞的OS改善的趨勢。預先計劃的OS中期分析上，尼拉帕利對所有試驗人群顯示除了總生存獲益（HR 0.70; 95％CI 0.44-1.11）。在HRD陽性的亞組中，91%接受尼拉帕利治療的患者在滿24個月時依然生存，而安慰劑組為85％（HR = 0.61；95％CI為0.27-1.40）。由于這些數(shù)據(jù)尚未成熟，其意義尚不完全清楚。

OS期中分析還顯示，在HRD陰性的亞組中，81%接受尼拉帕利治療的患者在滿24個月時依然生存，而接受安慰劑的患者則為59％（HR = 0.51；95％CI，0.27-0.97）。

需要特別說明的是，以上這段研究結(jié)果基本上都是白兔從別的地方抄的。目前，各個醫(yī)藥相關媒體和公眾號都是你抄我、我抄你，或者根據(jù)制藥企業(yè)事先提供好的通稿來，基層醫(yī)生和廣大病友都稀里糊涂的看不懂，能一目了然的關鍵數(shù)據(jù)都藏著掖著，實在是沒多大意思，白兔還是自己重新寫吧。

來，咱們首先看看總體受試者的數(shù)據(jù)圖。

該圖就是所有參加PRIMA研究的患者的真實情況。我們可以看到，圖中有藍色和紅色兩條曲線，藍色代表著使用尼拉帕利維持治療、紅色代表著使用安慰劑的情況，兩組的中位無進展生存期（PFS）分別為13.8個月和8.2個月。

圖中的HR為0.62，就意味著疾病進展或死亡的風險降低了1-0.62=38％；而95% CI則代表了置信區(qū)間，就像唱歌比賽一樣，需要去掉一個最低分、去掉一個最高分，減少抽樣誤差因素，使整體均值更加可信。這些都是統(tǒng)計學知識，雖然我們不需要知道如何計算這些統(tǒng)計學數(shù)據(jù)，但其內(nèi)在意義我們還是有必要了解的。

那么，如果存在同源重組缺陷（HRD陽性），情況會是怎么樣呢？

從上圖可見，存在同源重組缺陷的患者使用尼拉帕利（N=247）和安慰劑（N=126）的中位無進展生存期（PFS）分別為：21.9個月和10.4個月。在該研究中，HRD陽性患者使用尼拉帕利維持治療，能夠讓延長一倍以上的無復發(fā)時間。

至于說其他各亞組情況如下圖：

從以上圖表中我們可以看到，BRCA突變和HRD陽性的結(jié)果沒有爭議、非常明確，使用尼拉帕利能夠顯著延長無進展生存期——均能推遲復發(fā)時間一倍以上。其中BRCA突變的患者獲益最大，使用尼拉帕尼的中位PFS能夠達到22.1個月，HRD陽性患者也能實現(xiàn)19.6個月的中位無進展生存期，而且即便是HRD陰性的患者，使用尼拉帕利也是有獲益的，PFS分別為：8.1個月和5.4個月——即使HRD陰性，使用尼拉帕利也能夠延長一半的無復發(fā)時間。

可能有些病友比較貪心，覺得數(shù)據(jù)還不夠驚艷，在這里需要特別說明的是，PRIMA研究中入組的患者，病情都相當嚴重，其中有67%的患者都接受了新輔助化療，而且僅有0.4%的患者實現(xiàn)了手術無肉眼殘留——幾乎所有人都沒能把腫瘤切干凈，所以在對照組中，總?cè)巳旱闹形粺o進展生存期僅有8.2個月。在如此惡劣的條件下，尼拉帕利能取得這樣的“戰(zhàn)績”已實屬不易。

而且放眼長遠，從患者總生存期（OS）的角度來看，盡管時間尚短，OS的數(shù)據(jù)成熟度只有11%，但已足以看出尼拉帕利的長期生存優(yōu)勢。經(jīng)白兔整理后的PRIMA研究2年生存率表格如下：

另外，PRIMA研究證實的尼拉帕利安全性與此前已經(jīng)證實的幾乎沒有差別，基于體重和/或血小板計數(shù)的個體化給藥方案，可降低血液學治療突發(fā)不良事件的發(fā)生率。此外，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件。已經(jīng)證實的患者報告結(jié)局表明，尼拉帕利和安慰劑治療對照組的生活質(zhì)量大體相似。