2019年婦科腫瘤領(lǐng)域回顧與展望

CharlizeHuang 2020-03-25

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“子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌是婦科常見(jiàn)的三大惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高并呈年輕化趨勢(shì)。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展以及人們對(duì)婦科腫瘤認(rèn)識(shí)的不斷深入，2019年婦瘤領(lǐng)域碩果累累，也許是婦瘤科醫(yī)生永遠(yuǎn)不會(huì)忘記的一年。”

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卵巢癌：顛覆傳統(tǒng)觀念、成果疊出

1. 在2019年間，婦科惡性腫瘤發(fā)展迅速，很多新的研究在改變我們的臨床觀

念上取得了重大突破。在三大婦科惡性腫瘤中，卵巢癌的臨床研究成果是最令人振奮的。對(duì)于晚期卵巢癌患者滿意減瘤術(shù)后是否需要做系統(tǒng)的淋巴結(jié)切除問(wèn)題，2019年2月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了LION臨床研究，該研究顯示對(duì)晚期卵巢癌，手術(shù)達(dá)到R0、臨床淋巴結(jié)陰性的患者，系統(tǒng)的淋巴切除生存并未獲益，只會(huì)增加并發(fā)癥。這一發(fā)現(xiàn)使得我們?cè)谑中g(shù)上的觀念發(fā)生很大的改變，即對(duì)于卵巢癌初次手術(shù)的患者，我們的精力應(yīng)該集中在減瘤術(shù)上面，應(yīng)盡可能地把腫瘤切除干凈，術(shù)中若沒(méi)有增大的可疑的淋巴結(jié)，可以不切除，術(shù)后可通過(guò)化療手段來(lái)解決。

2. 在化療方面，NCCN指南首次推薦腹腔熱灌注化療，這一項(xiàng)推薦源于2018年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的第一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌腹腔熱灌注化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，該研究表明在新輔助化療后做了滿意減瘤術(shù)的III期卵巢癌患者，在常規(guī)繼續(xù)靜脈化療的基礎(chǔ)上加一次順鉑腹腔熱灌注化療能夠延長(zhǎng)患者的總生存期達(dá)11.8個(gè)月。據(jù)此，NCCA指南在2019年3月8號(hào)的2019.1版更新里把腹腔熱灌注化療列入了新輔助化療后滿意減瘤術(shù)的患者。

3. 2019年，在卵巢癌的一線維持治療這一領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)展，繼2018

年ESMO會(huì)議上公布的SOLO-1研究結(jié)果顯示在有BRCA基因突變的晚期卵巢癌患者一線維持治療中，用奧拉帕利（利普卓）維持治療2年可使患者的復(fù)發(fā)時(shí)間推遲3年以上，這是一個(gè)非常鼓舞人心的結(jié)果。在2019年ESMO會(huì)議上，同時(shí)公布了三項(xiàng)關(guān)于卵巢癌一線維持治療的臨床研究。第一項(xiàng)研究是PRIMA研究，對(duì)于Ⅲ期、Ⅳ期的晚期卵巢癌患者做了初次手術(shù)及含鉑化療后，隨機(jī)分為兩組，一組使用尼拉帕利單藥進(jìn)行維持治療，另外一組用安慰劑，經(jīng)過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)使用尼拉帕利組，無(wú)論在BRCA基因突變或者是HRD陽(yáng)性抑或是HRD陰性患者中，用了尼拉帕利均有獲益，均比安慰劑延長(zhǎng)了中位PFS；其中在BRCA基因突變和HDR陽(yáng)性患者中尤為顯著。第二項(xiàng)研究是PAOLA-1研究，把貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕用在初治手術(shù)及化療后的一線維持治療，與單獨(dú)使用貝伐單抗進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示有BRCA基因突變及HRD陽(yáng)性的這兩組患者均可顯著獲益。第三項(xiàng)研究是維拉帕利，用維拉帕利聯(lián)合化療與維持治療與單純化療進(jìn)行對(duì)比，結(jié)論顯示維拉帕利聯(lián)合化療的安全性。以上三項(xiàng)研究均發(fā)表在2019年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。根據(jù)已有的證據(jù)，對(duì)于卵巢癌一線治療后緩解的患者，有BRCA突變者可以用奧拉帕利、尼拉帕利單藥維持治療；無(wú)BRCA突變但HRD陽(yáng)性的患者，可以用奧拉帕利加貝伐單抗或者是尼拉帕利進(jìn)行維持治療；無(wú)BRCA突變并HRD陰性的患者，可以使用尼拉帕利或貝伐珠單抗來(lái)進(jìn)行維持治療。使用PARP抑制劑維持治療的獲益患者從有BRCA突變的20%擴(kuò)展到約50%的卵巢上皮癌患者，這是一個(gè)很大的進(jìn)展，使更多的患者可以使用靶向藥。

目前，奧拉帕利（利普卓）用于卵巢癌二線維持治療已在國(guó)內(nèi)獲批上市超一年，2019年底也國(guó)內(nèi)獲批用于一線維持治療，同時(shí)進(jìn)入醫(yī)保，大大減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尼拉帕利也于2019年底國(guó)內(nèi)獲批上市用于卵巢癌二線維持治療。這將使中國(guó)的卵巢癌患者能與國(guó)際同步獲得最先進(jìn)的治療。

4. 卵巢癌復(fù)發(fā)后是否進(jìn)行二次手術(shù)問(wèn)題，發(fā)表在2019年11月14日《新英格蘭雜志》的GOG-0213研究顛覆了我們的傳統(tǒng)觀念，該研究結(jié)果顯示鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，采用手術(shù)加化療的效果并不比單純化療的效果好，即使是鉑敏感復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)病灶可以切除干凈的患者也是如此。所以對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，醫(yī)生應(yīng)從以往關(guān)注能否手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)注規(guī)范化療及靶向治療。在以往的SOLO-2、NOVA、ARIEL-3三個(gè)臨床試驗(yàn)中，其結(jié)果均顯示用PARP抑制劑維持治療對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)病人有非常好的療效。

5. 對(duì)于鉑耐藥復(fù)發(fā)、多線化療的患者，繼續(xù)使用化療的有效率較低，能否使用靶向藥代替化療是值得研究的問(wèn)題。比如，能否使用PARP抑制劑進(jìn)行治療？又或是PARP抑制劑加上抗血管生成藥物或再加上免疫治療？CLIO、SOLO-3、QUADRA等研究均顯示：?jiǎn)斡脢W拉帕利或尼拉帕利與單用化療對(duì)比，奧拉帕利或尼拉帕利治療存在一定優(yōu)勢(shì)，其療效不差于化療但不良反應(yīng)比化療要低。此外，用PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物或者聯(lián)合免疫治療應(yīng)該是今后的研究方向。

總而言之，2019年卵巢癌治療研究進(jìn)展巨大，這些研究成果提醒我們，初次減瘤術(shù)是否達(dá)到R0切除非常重要，反之，臨床陰性淋巴結(jié)是否需要切除，復(fù)發(fā)患者是否需要進(jìn)行二次手術(shù)等反而不太重要。初次手術(shù)盡最大努力把腫瘤切干凈，術(shù)后規(guī)范化療仍是卵巢癌治療的關(guān)鍵，在此基礎(chǔ)上，重點(diǎn)關(guān)注患者合理的維持治療。選擇合適的患者進(jìn)行合適的維持治療，通過(guò)維持治療延長(zhǎng)患者的生命，使患者獲得長(zhǎng)期生存，將卵巢癌作為慢性病來(lái)管理，這是今后的新展望。

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宮頸癌：新分期推動(dòng)臨床路徑，LACC爭(zhēng)議趨息

宮頸癌的研究進(jìn)展主要包括以下三個(gè)方面：

1. FIGO 2018宮頸癌新分期的應(yīng)用：FIGO新分期引入了手術(shù)病理分期的概念，同時(shí)重視影像學(xué)在分期中的應(yīng)用。新分期比以往的臨床分期更加細(xì)致，2019 NCCN宮頸癌指南第四版更新已明確地引入FIGO 2018宮頸癌新分期。在中國(guó)，逸仙婦瘤于2018年11月份起使用了新分期，此后，國(guó)內(nèi)很多單位陸續(xù)采用了新分期系統(tǒng)。全國(guó)統(tǒng)編教材《婦產(chǎn)科學(xué)-第9版》也及時(shí)更新，采用了2018FIGO新分期。

2. 早期宮頸癌的手術(shù)方式：2017年LACC研究公布以后，爭(zhēng)議和質(zhì)疑此起彼伏。到了2019年，LACC研究爭(zhēng)論逐漸減少，多數(shù)醫(yī)生認(rèn)同早期宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)、腔鏡手術(shù)比開(kāi)腹手術(shù)復(fù)發(fā)率高、死亡率高的事實(shí)。2019年 NCCN指南及歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)的指南已明確推薦早期宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式是開(kāi)腹手術(shù)而不是腔鏡手術(shù)。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者正在尋找微創(chuàng)手術(shù)復(fù)發(fā)率高的可能原因，并在進(jìn)行相關(guān)的研究，這些研究能否為微創(chuàng)手術(shù)正名，我們將拭目以待。逸仙婦瘤一直強(qiáng)調(diào)以患者的生命為重，我們不應(yīng)該還停留在微創(chuàng)手術(shù)和開(kāi)腹手術(shù)之爭(zhēng)，應(yīng)該把精力回歸到怎樣做好宮頸癌的開(kāi)腹手術(shù)這方面來(lái)。

3. 關(guān)于晚期宮頸癌的治療：對(duì)于晚期宮頸癌做了放療、手術(shù)后再?gòu)?fù)發(fā)的患者，治療非常棘手。這些患者往往已沒(méi)有再次手術(shù)或放療的機(jī)會(huì)，化療的作用也很有限。晚期宮頸癌治療關(guān)注的重點(diǎn)在于免疫治療，有報(bào)道用PD-1聯(lián)合化療，納武單抗、伊匹單抗聯(lián)合治療對(duì)于晚期宮頸癌有較好的效果。而TIL腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，也有報(bào)道顯示在宮頸癌治療中有一定的有效率。

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子宮內(nèi)膜癌：分子分型提供新治療策略

2019年子宮內(nèi)膜癌的新進(jìn)展不多，其進(jìn)展主要包括三個(gè)方面：

1. 子宮內(nèi)膜癌的分子分型得到進(jìn)一步重視：子宮內(nèi)膜癌從原來(lái)的病理分型改變?yōu)镻OLE分型，癌癥基因圖譜計(jì)劃根據(jù)子宮內(nèi)膜癌的分子特征提出了POLE(DNA polymeraseε，POLE)突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型、拷貝數(shù)低型和拷貝數(shù)高型/漿液性四種分子亞型。大量臨床前和臨床研究表明，PD-1/PD-L1阻斷治療是極具潛力的子宮內(nèi)膜癌免疫治療方法，子宮內(nèi)膜癌中的POLE突變型和MSI高突變型具有腫瘤突變負(fù)荷較高的特征，可能是PD-1/PD-L1阻斷劑治療的獲益人群。該分子分型為子宮內(nèi)膜癌個(gè)體化免疫治療提供了新的臨床治療策略。

2. 子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療也取得了一些進(jìn)展，如依維莫司等的應(yīng)用。

3. 更加重視免疫治療在子宮內(nèi)膜癌的應(yīng)用：免疫治療如PD-1/PD-L1阻斷劑/赫賽丁等已在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMR-D）和/或高濃度腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)/Her2陽(yáng)性漿液性癌等人顯示了很好的療效。子宮內(nèi)膜癌有較高的基因突變率，免疫治療用于晚期復(fù)發(fā)內(nèi)膜癌患者是我們今后關(guān)注的重點(diǎn)。

2019碩果累累，祝大家2020福氣滿滿~~

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來(lái)自： CharlizeHuang > 《婦科腫瘤》

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