文丨飛宇

PARP抑制劑  已經(jīng)獲批于多種癌癥治療，目前已上市的PARP抑制劑有三種。

今天我們就來聊一聊，它們獲批的原因是什么？適應(yīng)癥有哪些？在臨床應(yīng)用中有什么區(qū)別？

 BRCA突變與PARP抑制劑 ：

5年前，美國(guó)著名影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測(cè)確定了自己有高度患癌的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生估測(cè)她的乳腺癌和卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為87%和50%。

在聽從了醫(yī)生的建議后，她決定“先發(fā)制人”，先后切除了雙側(cè)乳腺、卵巢和輸卵管，并因此躲避了癌癥。

為什么醫(yī)生能夠準(zhǔn)確估測(cè)出朱莉的患癌幾率？正是因?yàn)樗粰z測(cè)出了遺傳缺陷基因BRCA1突變。而這件事也曾轟動(dòng)一時(shí)，引發(fā)了“朱莉效應(yīng)”，讓BRCA基因聲名鵲起。

 一起來看看BRCA基因長(zhǎng)什么樣：

圖1  BRCA基因

我們從圖1可以看出，BRCA家族有兩個(gè)兄弟，一個(gè)叫BRCA1，一個(gè)叫BRCA2。

BRCA1和BRCA2都會(huì)釋放抑癌蛋白，這些蛋白幫助修復(fù)受損的DNA，把癌細(xì)胞扼殺在搖籃里。然而，一旦BRCA基因發(fā)生突變，修復(fù)受損DNA的功能就沒有了，當(dāng)這些突變累積到一定程度，量變引發(fā)質(zhì)變，癌癥就產(chǎn)生了！

BRCA突變具有以下兩個(gè)特點(diǎn)： 

?  第一，BRCA突變是胚細(xì)胞突變，通俗的說就是有遺傳性的，可以由父母?jìng)鹘o子女。

胚細(xì)胞突變是指天生攜帶的突變，也就是從父母那里遺傳的突變，全身所有細(xì)胞都帶有那種突變類型，“與生俱來”。體細(xì)胞突變是指某一個(gè)細(xì)胞所發(fā)生的突變，它只是源自一個(gè)成熟的體細(xì)胞的變異，“與時(shí)俱進(jìn)”。

?  第二，BRCA基因突變會(huì)大大增加女性乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。

科學(xué)家做了一個(gè)大樣本量的前瞻性研究，調(diào)查了上萬例攜帶BRCA突變樣本。結(jié)果發(fā)

現(xiàn)，到80歲時(shí)，BRCA1和BRCA2突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為72%和69%，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為44%和17%。

問題來了，為什么患癌的人，只要通過檢測(cè)BRCA突變就能判斷能否使用PARP抑制劑呢？PARP究竟是何方神圣呢？

PARP的學(xué)名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它和BRCA是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩類主要蛋白，是守護(hù)我們細(xì)胞健康的“左右護(hù)法”。

顧名思義，PARP抑制劑的作用是抑制PARP蛋白的功能。復(fù)雜的機(jī)制咱們不去細(xì)說了，只要知道兩點(diǎn)：

第一，PARP抑制劑對(duì)于BRCA1/2突變的乳腺癌及卵巢癌細(xì)胞有明顯抑制作用，能殺死攜帶這兩個(gè)突變的癌細(xì)胞。

第二，除了BRCA1/2突變，PARP抑制劑還能對(duì)付一些其它致癌蛋白，比如HR通路，人家可不是吃素的。

截止目前，已上市的三款PARP抑制劑分別是：

阿斯利康的 Olaparib（商品名：Lynparza；中文名：奧拉帕利）

Clovis Oncology公司的Rucaparib（商品名：Rubraca；中文名：魯卡帕利）

以及Tesaro公司的Niraparib（商品名：Zejula；中文名：尼拉帕利）。

奧拉帕利

奧拉帕利是第一款獲批上市的PARP抑制劑，共獲批了三個(gè)適應(yīng)癥。

1） 2014年12月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)奧拉帕利單藥用于攜帶BRCA突變的既往至少三線化療失敗的晚期卵巢癌患者。

獲批的原因是接受奧拉帕利治療的患者，有34%的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上，其中完全消失的占2%，部分縮小的占32%；這種緩解平均持續(xù)了7.9個(gè)月。

2） 2017年8月，F(xiàn)DA擴(kuò)大批準(zhǔn)奧拉帕利用于對(duì)鉑類藥物化療有應(yīng)答的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。

獲批的原因是研究者評(píng)估的中位PFS延長(zhǎng)至19.1個(gè)月，獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)的中位PFS更是達(dá)到30.2個(gè)月，而安慰劑組僅為5.5個(gè)月（圖2）。

圖2  獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評(píng)估的PFS生存曲線

3） 2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕利用于治療攜帶BRCA突變、且HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

獲批的原因是與化療相比，奧拉帕利顯著延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存期2.8個(gè)月（7.0個(gè)月vs 4.2個(gè)月），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42％（圖3）；奧拉帕利組客觀緩解率達(dá)到了59.9％，而化療組僅為28.8％。

圖3  奧拉帕利與化療對(duì)比的PFS生存曲線

魯卡帕利

魯卡帕利是第二款獲批上市的PARP抑制劑，共獲批了兩個(gè)適應(yīng)癥。

1）  2016年12月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)魯卡帕利用于治療攜帶BRCA突變的既往至少二線化療失敗的晚期卵巢癌患者。

獲批的原因是接受魯卡帕利治療的患者，有 54% 的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上，這種緩解平均持續(xù)了 9.2 個(gè)月。

2） 2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)魯卡帕利用于對(duì)鉑類藥物化療有應(yīng)答的復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。

獲批的原因是與化療相比，魯卡帕利將患者的無進(jìn)展生存期提高了一倍（10.8個(gè)月vs 5.4個(gè)月），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了64％。

尼拉帕利

尼拉帕利是第三款獲批上市的PARP抑制劑，獲批了一個(gè)適應(yīng)癥。

2017年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)尼拉帕利用于對(duì)鉑類藥物化療有應(yīng)答的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。

獲批的原因是在BRCA突變患者中，與化療相比，尼拉帕利將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了73%，PFS延長(zhǎng)到近4倍（21個(gè)月 vs 5.5個(gè)月）；在無BRCA胚系突變的患者中也同樣具有明顯的生存優(yōu)勢(shì)（9.3個(gè)月 vs 3.9個(gè)月）。尼拉帕利是首個(gè)無需BRCA突變檢測(cè)，就可用于治療的PARP抑制劑。

 最后，畫龍點(diǎn)睛說三點(diǎn)： 

第一，三種藥物獲批的適應(yīng)癥均包含卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌，但奧拉帕利多了一個(gè)適應(yīng)癥，三陰乳腺癌。

第二，三種藥物應(yīng)用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的維持治療，前提都有提及，需要患者對(duì)鉑類化療敏感有應(yīng)答。

究竟如何定義鉑類化療敏感呢？一線含鉑化療結(jié)束時(shí)，患者對(duì)該線化療的治療效果為腫瘤完全消失（CR）或部分縮小30%以上（PR），且復(fù)發(fā)時(shí)間在該療程結(jié)束后超過6個(gè)月。

第三，三種藥物中，奧拉帕利的適應(yīng)癥最廣，副作用相對(duì)小一些，價(jià)格也便宜些，市場(chǎng)占有率最高。

精準(zhǔn)醫(yī)療，對(duì)癥下藥，是醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)，也是病友和家屬們的必然選擇！

癌度在這里提醒大家，檢測(cè)BRCA突變十分重要：對(duì)健康人來說，了解自己是否容易患癌，以便提前做好干預(yù)，比如早點(diǎn)結(jié)婚生育等；對(duì)于患者來說，可以精準(zhǔn)指導(dǎo)用藥，確定使用PARP抑制劑能否獲益。

生命無價(jià)，抗癌無止境！

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