卵巢癌一直以來被稱為“婦癌之王”，死亡率高居婦科惡性腫瘤之首，2020年，全球新發(fā)卵巢癌31萬、死亡21萬，中國新發(fā)卵巢癌6萬、死亡4萬。

疾病的復雜性為晚期卵巢癌治療帶來巨大挑戰(zhàn)，關于卵巢癌有著名的“3個70%”，分別是70%的患者一經(jīng)確診就是三期以上的晚期；70%的患者生存率不足5年；雖經(jīng)規(guī)范手術和化療治療，仍有約70%的人會在3年內(nèi)復發(fā)，晚期卵巢癌患者的生存困境亟待改善。

疾病的復雜性為晚期卵巢癌治療帶來巨大挑戰(zhàn)，卵巢癌的標準治療方案此前是腫瘤細胞減滅術 化療。手術是治療卵巢癌最根本的手段，達到R0級別肉眼無腫瘤殘留的手術，是決定患者后續(xù)治療是否成功的關鍵，卵巢癌手術務求切除干凈，即便如此，仍有超過70%的患者在術后3年內(nèi)復發(fā)，化療間隔不斷縮短，甚至發(fā)展為鉑耐藥。

近年來臨床證據(jù)逐漸表明，靶向藥物維持治療能夠有效延長PFS和生存率，切實改善患者生存和生活質(zhì)量，國內(nèi)外的專家學者逐步將卵巢癌的管理轉向結合靶向藥物維持治療的新模式。

在選擇PARP抑制劑時，第一點考慮的是有長期、廣泛的療效獲益，作為靶向維持治療藥物，最理想的情況是無需基因突變檢測、廣泛人群獲益。已有大量臨床證據(jù)支持奧拉帕利PSR維持治療的療效，且不論BRCA和HRD狀態(tài)如何。此外奧拉帕利在卵巢癌治療中的應用更進一步，已獲批用于BRCA突變卵巢癌的一線維持治療，造福更多患者。

首個PARP抑制劑用于卵巢癌維持治療的隨機對照研究Study19研究表明，奧拉帕利顯著延長PSR患者PFS，達8.4個月，疾病進展或者死亡風險降低65% (圖1)，且亞組分析顯示無論BRCA狀態(tài)如何，與安慰劑組相比奧拉帕利組PFS均有顯著延長。

圖1. Study19研究PFS結果

在后續(xù)開展的Ⅲ期OPINION研究中，入組患者為無胚系致病/疑似致病BRCA突變。奧拉帕利使Non-gBRCAm人群中位PFS達9.2個月 (圖2)。亞組分析顯示HRD陽性（含sBRCA突變）的中位PFS為10.9個月；HRD陽性（不含sBRCA突變）的中位PFS為9.7個月；即使HRD陰性患者的中位PFS也達到7.3個月，進一步驗證了奧拉帕利用于鉑敏感復發(fā)性卵巢維持治療的療效不限于BRCA和HRD狀態(tài)。

圖2. OPINION研究PFS結果

維持治療的應用范圍也在不斷拓展。SOLO1研究納入的均為新診斷攜帶BRCA突變的卵巢癌患者，結果顯示奧拉帕利一線維持治療的強勢獲益，SOLO1研究5年隨訪數(shù)據(jù)顯示奧拉帕利治療BRCA突變患者中位PFS達到56個月，較對照組降低疾病進展或死亡風險67%，48%患者在5年內(nèi)未復發(fā) (圖3)。說明奧拉帕利一線維持治療可使近一半的BRCA突變患者長期獲益，這部分患者可能已經(jīng)實現(xiàn)了臨床“治愈”。

圖3. SOLO-1研究5年PFS結果

而在此基礎上進行的PAOLA-1研究更是將奧拉帕利獲益人群拓展到所有新診斷的卵巢癌患者，包括BRCA野生型HRD陽性的患者。PAOLA-1研究數(shù)據(jù)顯示，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療，能夠延長研究總人群的中位PFS（22.1個月 vs. 16.6個月， HR=0.59，95% CI：0.49-0.72; P<0.0001），其中HRD陽性患者獲益顯著，中位PFS達到37.2個月，較貝伐珠單抗單藥組延長近20個月（HR=0.33，95% CI：0.25-0.45），因此奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗一線維持治療的適應證由BRCA突變擴大到了HRD。

第二點，PARP抑制劑的選擇中，希望能看到對亞洲或者國內(nèi)患者的療效和安全性證據(jù)。

L-MOCA研究是首個由中國領銜的PARP抑制劑在亞洲PSR卵巢癌患者中評估療效與安全性的研究，基線特征結果提示L-MOCA所納入的患者代表了臨床上PSR卵巢癌患者的廣泛人群。L-MOCA研究結果再次證明無論BRCA突變與否，奧拉帕利單藥用于PSR患者均有療效獲益(BRCAm亞組mPFS 21.2m、gBRCAm亞組mPFS 21.4m、BRCAwt亞組mPFS 11.0m) (圖4)。并且較之既往奧拉帕利相關研究，L-MOCA研究中并未觀察到新的安全性問題 (圖5)。

圖4. L-MOCA研究PFS結果

圖5. L-MOCA研究安全性結果

第三點，靶向維持治療長期使用的安全性和依從性是長期臨床獲益的重點之一，現(xiàn)階段尚無PARP抑制劑的頭對頭研究可以直接比較安全性，不同研究中的安全性數(shù)據(jù)分析仍能提供一定參考，結果表明奧拉帕利≥3級TEAEs發(fā)生率相對較低，不良事件極少導致停藥，88~94%的患者能持續(xù)治療直至疾病進展 (圖6)。

圖6. PARP抑制劑PSR研究總體安全性匯總

第四點，臨床實踐中也需要考慮長期用藥給患者和患者家庭帶來的經(jīng)濟和精神負擔。

2018年8月，奧拉帕利在中國正式獲批上市，是中國第一個用于PSR卵巢癌維持治療的卵巢癌靶向藥。隨后僅過了一年多的時間，2019年11月，奧拉帕利被正式納入2019國家醫(yī)保目錄乙類范圍，成為首個進入醫(yī)保名單的卵巢癌靶向藥，切實降低患者的經(jīng)濟壓力。2020年12月，奧拉帕利一線適應癥納入國家醫(yī)保目錄，目前是唯一卵巢癌鉑敏感復發(fā)及BRCA突變一線維持治療均納入國家醫(yī)保的PARP抑制劑。

推動卵巢癌的維持治療、提升全程管理意識，對遏制卵巢癌易復發(fā)的特性至關重要。

在卵巢癌患者的全程管理的不同階段引入合適的維持治療方案，能夠最大限度發(fā)揮靶向藥物的療效，對于延長卵巢癌復發(fā)間隔有著重要意義，因為一旦復發(fā)，治療的選擇非常有限、效果甚微，患者生存希望渺茫，因此一線治療的時間點非常重要 (圖7)。

圖7.卵巢癌全程管理模式

近年來的卵巢癌最新治療進展、最新疾病指南，都隨著PARP抑制劑的誕生與適應癥的增加不斷更新，PARP抑制劑從最初的二線復發(fā)治療發(fā)展到如今的一線維持治療，在卵巢癌全程管理中，提供了更多的選擇。

既往大部分病人因經(jīng)濟原因被動等待，復發(fā)做完化療才用PARP抑制劑，因為只有復發(fā)適應癥進醫(yī)保，現(xiàn)階段奧拉帕利一線適應癥納入國家醫(yī)保目錄了，患者在一線就可用PARP抑制劑維持治療，可大幅預防復發(fā)或者延長復發(fā)的時間，通過維持治療幫助卵巢癌治療真正實現(xiàn)了“全程管理”，切實改善了中國卵巢癌患者的生存和生活質(zhì)量。