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表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經(jīng)成為EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療藥物。隨著研究的不斷深入，新型EGFR-TKI藥物不斷出現(xiàn)，以期為患者帶來更多生存獲益。近期，第二代EGFR-TKI新成員達(dá)可替尼來到中國(guó)。 ARCHER 1050研究結(jié)果顯示，全體人群中，研究者評(píng)估達(dá)可替尼組患者的中位無進(jìn)展生存（PFS）為16.6個(gè)月（獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估為14.7個(gè)月），較第一代TKI吉非替尼顯著延長(zhǎng)5.6個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%；中國(guó)患者中，達(dá)可替尼一線中位PFS達(dá)到18.4個(gè)月，較第一代TKI顯著延長(zhǎng)7.3個(gè)月。 更為重要的是，全體人群中，達(dá)可替尼一線中位總生存期（OS）達(dá)到34.1個(gè)月（吉非替尼組為26.8個(gè)月），這也是目前唯一證實(shí)較標(biāo)準(zhǔn)TKI顯著延長(zhǎng)OS的第二代TKI。 在此，我們特別邀請(qǐng)到廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授和周清教授，為我們解讀ARCHER 1050研究，并展望達(dá)可替尼在NSCLC中的應(yīng)用前景。 IASLC杰出科學(xué)獎(jiǎng)獲得者 廣東省肺癌研究所副所長(zhǎng) 采訪視頻 Q1：臨床上已經(jīng)有多種EGFR-TKI，第三代TKI奧希替尼FLAURA研究的OS結(jié)果也即將公布。這提示我們，針對(duì)靶向藥物治療方案的制訂，我們需要重新思考。ARCHER 1050研究結(jié)果能為我們帶來哪些啟示？ 吳一龍教授：第一代、第二代、第三代EGFR-TKI有各自的特點(diǎn)。首先，第一代TKI屬于可逆性EGFR-TKI，不同的第一代TKI，療效有所差異，中位PFS在9.0~13.0個(gè)月不等；第二，第一代TKI治療10個(gè)月左右，約有50%的患者會(huì)出現(xiàn)耐藥。因此，探索出更好、更新的藥物是臨床醫(yī)生和研究者共同努力的目標(biāo)。 第二代TKI部分克服了第一代TKI的缺點(diǎn)，結(jié)構(gòu)上由可逆變成不可逆，覆蓋靶點(diǎn)更多，療效相對(duì)穩(wěn)定，中位PFS在11個(gè)月左右。此外，第二代TKI阿法替尼在19外顯子缺失突變的患者中也取得了療效，ARCHER 1050研究結(jié)果同樣可以看到，無論是19外顯子缺失還是21外顯子突變的患者，均能從達(dá)可替尼治療中獲益，這是第一代TKI所不具備的。第三代TKI重要的特點(diǎn)就是能有效抗擊T790M突變。因此，我們必須根據(jù)患者不同的臨床特點(diǎn)選擇合理的治療藥物。 周清教授：目前EGFR-TKI類藥物“三代同堂”，如何全程管理值得思考。全程管理最重要的目標(biāo)就是OS，我們?nèi)绾巍芭疟缄嚒辈拍苋〉米罾硐氲腛S，目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)答案，無論是1+3，2+3，還是3+X，相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行。因此，在實(shí)際臨床工作中，我們需要根據(jù)每位患者的一線藥物使用情況、基因突變類型、年齡、PS評(píng)估、其他伴隨基因突變情況等綜合考慮。 Q2：ARCHER 1050研究對(duì)接受三代TKI序貫治療的患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果如何？ 吳一龍教授：在ARCHER 1050研究中，后續(xù)進(jìn)行三代TKI序貫治療的患者比例比較低，約為10%。因此，大部分入組患者并沒有接受三代TKI序貫治療，數(shù)據(jù)尚不充分，期待后續(xù)研究的完善。 Q3：ARCHER 1050研究中，納入人群剔除了合并腦轉(zhuǎn)移的患者，這是基于怎樣的考慮？在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展方面，ARCHER 1050研究得出何種結(jié)果？ 吳一龍教授：ARCHER 1050研究在設(shè)計(jì)時(shí)，并非想要把合并腦轉(zhuǎn)移這部分預(yù)后較差的患者排除在外，而是既往研究數(shù)據(jù)顯示，我們的對(duì)照組藥物吉非替尼在CNS活性方面沒有明顯的優(yōu)勢(shì)，吉非替尼治療10個(gè)月左右約有1/3患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移是EGFR-TKI治療失敗的一個(gè)非常重要的因素。 我們非常高興地看到，ARCHER 1050研究結(jié)果顯示吉非替尼組有11例發(fā)生CNS進(jìn)展，達(dá)可替尼組僅有1例，達(dá)可替尼是否能夠推遲腦轉(zhuǎn)移發(fā)生，相信大家能夠自行回答這個(gè)問題。 Q4：2018年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上曾報(bào)道達(dá)可替尼劑量調(diào)整對(duì)療效、安全性的影響。ARCHER 1050研究顯示，劑量調(diào)整能夠減少不良反應(yīng)，但不影響達(dá)可替尼的療效，這對(duì)我們臨床用藥有何指導(dǎo)意義？ 周清教授：第二代EGFR-TKI的毒性問題確實(shí)需要關(guān)注，由此帶來的問題就是，如何根據(jù)患者的耐受情況進(jìn)行合理的劑量調(diào)整。在阿法替尼、達(dá)可替尼的研究設(shè)計(jì)中，我們都是從標(biāo)準(zhǔn)劑量開始，如果患者無法耐受，就進(jìn)行臺(tái)階式劑量下調(diào)。使用相同劑量的靶向藥物，在不同的個(gè)體中，其血藥濃度會(huì)有所差異。因此，根據(jù)患者的不良反應(yīng)情況進(jìn)行劑量調(diào)整是否會(huì)影響療效，這是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問題。 ARCHER 1050研究結(jié)果顯示，達(dá)可替尼的起始劑量為45 mg，根據(jù)耐受情況，部分患者下調(diào)至30 mg，甚至是15 mg，但是療效未受影響。 臨床工作中，我們也需要關(guān)注如何正確處理第二代TKI帶來的常見不良反應(yīng)。此類藥物的臨床應(yīng)用逐漸廣泛，對(duì)其毒性的了解也會(huì)逐步增加，建議年輕的腫瘤?？漆t(yī)生要加強(qiáng)對(duì)這類藥物毒性的預(yù)防和處理，以及對(duì)患者的宣教，并非一旦出現(xiàn)EGFR-TKI相關(guān)不良反應(yīng)就立即下調(diào)劑量，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行充分的支持和對(duì)癥治療是首先要做的。 吳一龍教授：從15 mg到45 mg，達(dá)可替尼的劑量調(diào)整空間較大。在這里需要強(qiáng)調(diào)，ARCHER 1050研究的起始劑量是45 mg，逐漸往較低劑量調(diào)整，但是起始使用較低劑量就能達(dá)到理想的療效，我們不能得出這種結(jié)論。無論從藥代動(dòng)力學(xué)、臨床前研究還是臨床研究，如果起始就選擇15 mg或30 mg劑量，其療效和安全性與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比是否存在差異，這是我們未來需要探索和解答的問題。 Q5：關(guān)于EGFR-TKI序貫治療如何“排兵布陣”，您和您的團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行哪些工作？ 吳一龍教授：針對(duì)這方面的探索研究，需要投入巨大的人力和物力。我們團(tuán)隊(duì)大概有兩方面的工作正在進(jìn)行：第一，明確不同EGFR-TKI的耐藥機(jī)制，只有了解它們各自的耐藥機(jī)制并摸索出規(guī)律，由此設(shè)計(jì)出的最佳治療順序才是言之有“力”的。在這方面，我們肺癌研究所做了大量的工作，周清教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在近期連續(xù)發(fā)表了多篇論文。第二， 我們期望在未來的一段時(shí)間，能夠通過真實(shí)世界研究來解答這個(gè)問題，“2+3”真實(shí)世界研究的設(shè)計(jì)方案也正在完善中。
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