晚期EGFR突變患者，腦膜轉(zhuǎn)移并不少見，奧希替尼通常是治療這類腦膜轉(zhuǎn)移患者的皇牌，但奧希替尼終究也會(huì)耐藥，之后患者治療選擇就很有限了。好在，WCLC2020大會(huì)傳來(lái)喜訊，一位73歲的新加坡女性患者，奧希替尼耐藥腦膜轉(zhuǎn)移，達(dá)可替尼治療有效至少5個(gè)月，起始劑量?jī)H為15mg。這個(gè)案例提示達(dá)可替尼治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移還大有潛力可挖，而且劑量調(diào)整非常靈活。對(duì)于基線腦轉(zhuǎn)移患者達(dá)可替尼+奧希替尼的用藥順序很有潛力。

圖一 達(dá)可替尼治療EGFR靶向藥難治的腦膜轉(zhuǎn)移案例報(bào)道

多藥耐藥腦膜轉(zhuǎn)移，達(dá)可替尼扭轉(zhuǎn)乾坤

一例73歲女性晚期肺腺癌患者，具有EGFR L858R 和 L718Q突變，自2014年確診起先后接受厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼以及培美曲塞化療，2020年3月由于腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展而出現(xiàn)癲癇癥狀。

奧希替尼耐藥，而且腦膜轉(zhuǎn)移，留給患者的治療選擇已經(jīng)不多了，不過(guò)患者的狀態(tài)還算不錯(cuò)，PS評(píng)分為1，而患者及其家屬也不愿意接受全腦放療（全腦放療對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的療效不明確），因此他們簽署知情同意書，接受達(dá)可替尼的超說(shuō)明書用藥。

這位患者的達(dá)可替尼起始劑量為15mg/日，偶爾會(huì)提高劑量到30mg，當(dāng)不耐受3級(jí)腹瀉和皮疹時(shí)則降低為15mg。

患者接受達(dá)可替尼治療后癲癇未有進(jìn)一步發(fā)作，抗癲癇藥劑量也保持穩(wěn)定。CEA（癌胚抗原）從峰值17.4ug / L下降到最低值9.3ug / L。用藥第2和4個(gè)月時(shí)的腦部MRI顯示出腦膜轉(zhuǎn)移的改善和穩(wěn)定。從癥狀、腫瘤指標(biāo)到MRI影像都肯定了達(dá)可替尼治療腦膜轉(zhuǎn)移的療效。至2020年8月28日，患者已經(jīng)接受達(dá)可替尼治療5個(gè)月，并繼續(xù)每天服用15mg達(dá)可替尼。這是全球首次報(bào)道達(dá)可替尼有效治療腦膜轉(zhuǎn)移的案例。

達(dá)可替尼治療腦轉(zhuǎn)移大有潛力

臨床前研究顯示達(dá)可替尼在顱內(nèi)有不低的藥物濃度，但可惜的是達(dá)可替尼一線治療的III期臨床研究ARCHER 1050排除了腦轉(zhuǎn)移患者入組。WCLC 2020大會(huì)上，廣東省人民醫(yī)院周清教授報(bào)道ARCHER 1050研究中，達(dá)可替尼組的腦轉(zhuǎn)發(fā)生率僅為1.8%，而吉非替尼組為6.2%，提示達(dá)可替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制力可能較吉非替尼更高。

WCLC 2020大會(huì)也報(bào)道了湖南省腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究，研究納入14例增強(qiáng)MRI確診腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者。5例患者的達(dá)可替尼起始劑量為45mg，因?yàn)檫@些患者有腦轉(zhuǎn)相關(guān)癥狀或基礎(chǔ)狀態(tài)較好，其余患者起始劑量為30mg。所有患者（100％）用藥后均有1-2級(jí)不良反應(yīng)：皮疹10例，甲溝炎7例，口腔炎7例，腹瀉2例，但沒(méi)有患者因不良反應(yīng)停止治療或調(diào)整劑量。

大部分患者的EGFR突變?yōu)?9del或L858R，1例為EGFR G719A, I706T罕見突變。大部分患者也存在共突變，包括EGFR擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、MDM2擴(kuò)增、KRAS突變、ALK點(diǎn)突變、TP53突變。

療效方面，顱外的客觀緩解率為92.9%，疾病控制率100%。顱內(nèi)的客觀緩解率為85.7%（12/14），腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移的客觀緩解率達(dá)92.3%（12/13）。 1例（患者P04）腦膜轉(zhuǎn)移療效不佳，推測(cè)與MDM2擴(kuò)增有關(guān)。

圖二 達(dá)可替尼治療后腫瘤變化瀑布圖，藍(lán)色為顱外病灶，橙色為腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶，灰色為腦膜轉(zhuǎn)移，留意顱外和腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶絕大部分均明顯退縮

數(shù)據(jù)截取時(shí)，患者P01的無(wú)進(jìn)展生存期為10個(gè)月，患者P06為7個(gè)月，患者P04為4個(gè)月，患者P05為2個(gè)月，其余10例患者的腫瘤仍處于緩解中。耐藥進(jìn)展的4例患者中有3例ctDNA檢測(cè)仍保留原來(lái)的EGFR突變，而患者P04（基線腦膜轉(zhuǎn)移伴MDM2擴(kuò)增）則未檢出EGFR突變，4例患者中只檢出1例（患者P06）繼發(fā)T790M突變，T790M突變率為25%，比以往數(shù)據(jù)低，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

患者P01在部分緩解10個(gè)月后出現(xiàn)新發(fā)肺轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)腦轉(zhuǎn)移病灶增大，患者P01的達(dá)可替尼起始劑量為30mg，進(jìn)展后達(dá)可替尼劑量提高到45mg，癥狀再次得到緩解。

患者P06肺部病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部分緩解持續(xù)5個(gè)月后顱內(nèi)單發(fā)病灶緩慢增大，因此對(duì)顱內(nèi)和骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行了放療。由于檢出T790M突變，患者P06更換為奧希替尼治療，治療一個(gè)月后癥狀得到緩解，影像評(píng)估療效為部分緩解。

患者P04肺部病灶評(píng)估為穩(wěn)定，腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展，患者P04接受了腦部放療并更換為奧希替尼治療，癥狀得到明顯緩解，提示即使沒(méi)有檢出T790M突變，奧希替尼治療腦膜轉(zhuǎn)移也有獲益。

患者P05肺部和腦轉(zhuǎn)移病灶均明顯縮小，但出現(xiàn)了新的非靶病灶（胸腔積液），更換為化療，癥狀得到明顯緩解。

達(dá)可替尼應(yīng)如何選擇起始劑量？

ARCHER 1050研究中達(dá)可替尼起始劑量為45mg，導(dǎo)致大量患者需要降低劑量或暫停用藥，但ARCHER 1050研究的探索性分析以及一些回顧性分析提示達(dá)可替尼劑量降低到30mg也有不錯(cuò)的療效。那什么情況下應(yīng)該以45mg作為起始劑量呢？

WCLC 2020大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)研究利用ARCHER 1050研究和1017研究數(shù)據(jù)建模，評(píng)估了3種達(dá)可替尼劑量方案的療效：1）45 mg 起始劑量，第11周首次將劑量減至30 mg，第20周將第二劑量減至15 mg（基于ARCHER 1050研究減量中位時(shí)間）； 2）45 mg起始劑量，在第4周時(shí)首次將劑量降低至30 mg，在第11周時(shí)將第二劑量減至15 mg（基于ARCHER 1050研究中迅速降低劑量的患者數(shù)據(jù)）； 3）30 mg 起始劑量，且不降低劑量。

模擬分析的結(jié)果顯示較高的達(dá)可替尼劑量與更大的腫瘤縮小相關(guān)。模擬分析表明，腫瘤大小的最大減少發(fā)生在治療的最初幾周。給藥方案1和2，即患者接受45 mg的起始劑量，然后由于不良反應(yīng)降低劑量，與方案3中未降低任何劑量的30 mg起始劑量相比，導(dǎo)致平均腫瘤縮小更多。該模擬分析提示如果患者本身腫瘤負(fù)荷較大或腫瘤引起的癥狀較明顯，更適合45mg起始劑量的達(dá)可替尼。

基線腦轉(zhuǎn)移：達(dá)可替尼+奧希替尼會(huì)更好嗎？

一些患者真實(shí)經(jīng)驗(yàn)顯示達(dá)可替尼治療腦轉(zhuǎn)移有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，本次WCLC 2020大會(huì)報(bào)道的幾項(xiàng)研究更增強(qiáng)了達(dá)可替尼CNS活性的可靠性，尤其是新加坡達(dá)可替尼有效治療奧希替尼耐藥腦膜轉(zhuǎn)移的案例，我們知道奧希替尼的CNS活性很高，奧希替尼不太可能是CNS滲透性不足而耐藥，而達(dá)可替尼可以有效治療奧希替尼耐藥的腦膜轉(zhuǎn)移說(shuō)明兩點(diǎn)：1、達(dá)可替尼的CNS滲透性足夠高，腦膜轉(zhuǎn)移也能治療，2、達(dá)可替尼可以克制一些奧希替尼的耐藥突變（L718Q突變）。由這兩點(diǎn)引出EGFR靶向藥用藥順序的再思考。

目前EGFR靶向藥最佳用藥順序并不明確，1+3、2+3、3+X都有一定的支持證據(jù)，對(duì)于基線腦轉(zhuǎn)移患者，更傾向于3+X的順序，即一線直接上奧希替尼治療。但是眾所周知奧希替尼耐藥后的耐藥突變相當(dāng)復(fù)雜，處理起來(lái)很麻煩，二次活檢也不是經(jīng)?？尚?。例如新加坡的案例，幸好奧希替尼的耐藥突變是L718Q，是達(dá)可替尼可以克制的，但是奧希替尼耐藥患者中L718Q突變的比例不高，所以可能多數(shù)奧希替尼耐藥的腦膜轉(zhuǎn)移患者并不能從后線的達(dá)可替尼治療獲益。

圖三 WCLC 2020報(bào)道一線（深藍(lán)）和二線（淺藍(lán)）奧希替尼耐藥后出現(xiàn)的基因改變

對(duì)于基線腦轉(zhuǎn)移患者，如果有高CNS活性的一或二代藥可以先用，例如達(dá)可替尼，那么即使耐藥了，耐藥突變也比較簡(jiǎn)單，接近50%為T790M突變，可以用奧希替尼克制。此外奧希替尼CNS滲透性高，即使沒(méi)有T790M突變，腦轉(zhuǎn)進(jìn)展的患者依然可以從奧希替尼獲益，例如湖南省腫瘤醫(yī)院的研究中達(dá)可替尼耐藥后，無(wú)T790M突變患者接受奧希替尼治療依然有獲益。因此，達(dá)可替尼+奧希替尼的用藥順序，多數(shù)基線腦轉(zhuǎn)移患者都可以用上兩線的靶向治療，有可能帶來(lái)更大的生存獲益，當(dāng)然，這都需要前瞻性的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。