據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)18歲及以上人群糖尿病的患病率高達(dá)11.2%[1]，其中90%以上是2型糖尿病。

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，其中遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）最具代表性。研究數(shù)據(jù)表明，10%-15%新確診的2型糖尿病患者患有DSPN，病程在10年以上的患者發(fā)病率可達(dá)50%。

由于DSPN致殘率高且干預(yù)措施有限，進(jìn)一步揭示其發(fā)病機(jī)制，對(duì)于尋找新的治療靶點(diǎn)和方法至關(guān)重要。

今天，由河南省人民醫(yī)院袁慧娟、上海交通大學(xué)張晨虹和趙立平、以及南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院張發(fā)明領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《細(xì)胞·代謝》發(fā)表重要研究成果[2]。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸道微生物與DSPN之間存在因果關(guān)系，并通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)證實(shí)：腸道菌群移植是治療DSPN的新策略。河南省人民醫(yī)院楊俊朋與楊雪麗、上海交通大學(xué)吳國(guó)軍為論文的共同一作。

論文首頁(yè)截圖

為了解腸道菌群與DSPN之間的關(guān)系，研究人員首先采集了27名DSPN的糞便樣本，與沒(méi)有DSPN的糖尿病患者（DM，30名）和健康個(gè)體（NG，29名）的糞便樣本相對(duì)比。

16s rRNA測(cè)序結(jié)果顯示，DSPN患者腸道菌群中產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）的擴(kuò)增子序列變體（ASVs，可以簡(jiǎn)單理解為一種細(xì)菌分類單元）水平下降，產(chǎn)脂多糖（LPS）的ASVs水平升高。

為了探索腸道菌群與DSPN發(fā)病的因果關(guān)系，將DSPN患者、DM患者及NG人群的腸道菌群分別移植給遺傳性糖尿病（db/db）小鼠模型體內(nèi)（移植前均接受過(guò)抗生素處理）。

移植3周后，研究人員發(fā)現(xiàn)，移植了DSPN患者菌群的小鼠出現(xiàn)了更嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變表型，而移植DM患者或NG人群腸菌的小鼠之間沒(méi)有顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明，DSPN患者的腸菌確實(shí)能誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變，而且這種變化與DM患者的菌群失衡不相關(guān)。

神經(jīng)纖維密度的變化

至于背后的機(jī)制，研究人員在評(píng)估了移植小鼠腸菌代謝產(chǎn)物、腸道屏障功能、血清抗原負(fù)荷和炎癥標(biāo)志物水平之后發(fā)現(xiàn)，與移植NG和DM患者腸菌相比，DSPN患者的腸道微生物群可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的腸道屏障功能障礙、更高的抗原負(fù)荷（LPS結(jié)合蛋白，LBP）和全身炎癥（TNF-α和IL-6）反應(yīng)。所有這些變化，都可能加劇周圍神經(jīng)病變。

抗原負(fù)荷和全身炎癥水平差異

既然腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，研究人員就想了解腸道菌群的改善是否可以緩解患者的DSPN。于是，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究就順理成章地啟動(dòng)了。

試驗(yàn)招募了39名接受常規(guī)治療癥狀沒(méi)有明顯改善的DSPN患者，其中37名患者以2:1的比例接受了健康供者的糞便微生物群（FMT組）或安慰劑（安慰劑組）制成的移植物，然后隨訪84天。最終，F(xiàn)MT組的22名患者和安慰劑組的10名患者完成了這項(xiàng)RCT研究。

移植后的第84天，兩組的糖脂代謝、血壓和體重均保持不變，胰島素需求相似，沒(méi)有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。從效果上來(lái)看，F(xiàn)MT減輕了DSPN患者周圍神經(jīng)病變、焦慮和抑郁的嚴(yán)重程度，并改善了患者的睡眠和生活質(zhì)量。

FMT改善了DSPN患者的癥狀

在這個(gè)臨床研究中，研究人員還評(píng)估了患者的腸道屏障功能、炎癥水平等指標(biāo)的變化。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)MT改善了患者的腸道屏障功能，降低了血清抗原負(fù)荷、IL-6和TNF-α水平。不過(guò)，對(duì)照組的這些指標(biāo)都沒(méi)有顯著的改善。

為了找到特定的腸道菌群，研究人員基于宏基因組測(cè)序技術(shù)，找到了兩個(gè)關(guān)鍵的生態(tài)功能群（guild）。具體來(lái)說(shuō)，攜帶更多有益功能基因（如產(chǎn)丁酸的關(guān)鍵基因）的guild 1的增加和攜帶更多有害功能基因（如內(nèi)毒素合成通路的關(guān)鍵基因）的guild 2的減少，是修復(fù)腸道屏障功能和減輕全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善DSPN的關(guān)鍵所在。

值得一提的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)移植物和受體之間腸型相匹配時(shí)，菌群移植后患者腸道菌群guild 1和guild 2變化更明顯，DSPN的改善更顯著。

研究示意圖

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究通過(guò)“臨床現(xiàn)象-機(jī)制研究-臨床治療”的研究思路，揭示了腸道菌群參與DSPN發(fā)病的機(jī)制，并證實(shí)腸道菌群可以作為治療DSPN的新靶點(diǎn)。

近年來(lái)，袁慧娟教授課題組一直聚焦于腸道微生態(tài)與糖尿病等代謝性疾病領(lǐng)域的研究，系列成果此前已發(fā)表于Diabetes Care、Microbiome、mBio、Frontiers in Immunology和JCEM等雜志。

參考文獻(xiàn)：

[1].中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版） [J] . 中華糖尿病雜志, 2021, 13(4) : 315-409. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.

[2].Yang et al., Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes, Cell Metabolism (2023), https:///10.1016/j.cmet.2023.06.010