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慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性進展性疾病，若患者沒有得到有效的抗病毒治療，最終將進展為肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌。對于接受抗病毒治療者，及時準(zhǔn)確的療效評估與停藥監(jiān)測對臨床進一步優(yōu)化治療方案和患者管理等方面具有重要意義。 上期內(nèi)容檢驗君跟大家分享了血清檢測新指標(biāo)HBV RNA的發(fā)現(xiàn)以及與cccDNA之間的聯(lián)系（點擊回顧全文），今天，我們將一起來揭秘HBV RNA在慢性乙肝診療中究竟有何“神通”！ HBV cccDNA的持續(xù)存在是導(dǎo)致HBV感染慢性化、慢性乙肝久治不愈和停藥后易復(fù)發(fā)的主要原因。以往眾多研究表明，血清HBV DNA和HBsAg水平均與肝組織內(nèi)cccDNA的活性呈正相關(guān)，被廣泛用于判斷患者病毒學(xué)應(yīng)答、療效觀察及鞏固治療后停藥的重要標(biāo)識[1,2]，但血清HBV DNA消失可能并不代表肝組織內(nèi)cccDNA被清除或處于轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)。 血清HBsAg既可來源于cccDNA，也可來源于整合的HBV DNA片段，即使經(jīng)長時間NAs抗病毒治療能夠使肝組織內(nèi)cccDNA幾近耗竭或轉(zhuǎn)錄活性幾近沉默，血清HBsAg仍然可能持續(xù)陽性，若以HBsAg消失為標(biāo)準(zhǔn)，則可能增加患者不必要的抗病毒治療。 大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明血清HBV RNA 能準(zhǔn)確的反映cccDNA轉(zhuǎn)錄活性，對cccDNA的檢測、抗病毒藥物的療效評價發(fā)揮著重要作用。 目前，已有多項研究證實血清HBV RNA可用于評價NAs抗病毒治療的療效，且與血清HBV DNA、HBsAg、ALT相比，血清HBV RNA水平的下降幅度是預(yù)測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的最佳血清學(xué)標(biāo)志物。 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心徐東平教授團隊對NAs治療患者血清中HBV RNA等生物標(biāo)志物的臨床意義進行了評價，結(jié)果表明慢性乙肝患者在接受抗病毒治療期間，血清HBV RNA和HBcrAg水平對患者，尤其是HBV DNA不可測的患者很有意義，HBV RNA可作為抗病毒藥物治療效果的評價指標(biāo)。[3] 英國倫敦國王學(xué)院醫(yī)院Kosh Agarwal等人評估了血清中HBV RNA、HBsAg、超靈敏HBsAg和HBcrAg的臨床應(yīng)用，結(jié)果表明，盡管NAs顯著抑制了HBV DNA，但HBcrAg和HBV RNA仍是HBeAg陰性患者中cccDNA持續(xù)轉(zhuǎn)錄的敏感生物標(biāo)志物，可有效評價抗病毒藥物的療效，并有助于藥物開發(fā)和疾病管理。[4] 對慢性乙肝患者來說，藥物無法將其徹底治愈。雖然NAs可抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄過程，但只有長期NAs治療才可以減少肝組織內(nèi)的cccDNA。大多數(shù)長期接受NAs治療的患者基本能夠達到血清中無法檢出HBV DNA，但此時并不等于HBV復(fù)制的完全抑制，也不能可靠地用于預(yù)測NAs停藥時機或再激活的風(fēng)險。 雖然目前臨床對NAs治療有著嚴格的標(biāo)準(zhǔn)，但停藥后患者發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)的情況仍較為常見。為解決臨床上NAs藥物所面臨的停藥困境，研究者們一直致力于探索抗病毒藥物治療停藥時機和檢測新指標(biāo)。 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系魯鳳民教授課題組的一項臨床隊列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)慢性乙肝患者NAs治療停藥時，HBV RNA檢測陽性患者在隨訪24周后均發(fā)生病毒學(xué)反彈，而停藥時HBV RNA低于檢測限的患者中，只有極少數(shù)發(fā)生反彈。研究人員認為HBV RNA是臨床上監(jiān)測NAs治療安全終止的潛在生物標(biāo)志物。[5]另一項研究表明，停藥時HBV RNA陽性是發(fā)生HBsAg逆轉(zhuǎn)的預(yù)測指標(biāo)。[6] 南方醫(yī)科大學(xué)的侯金林教授團隊對治療前HBeAg陽性、接受治療且達到停藥標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙肝患者進行停藥后隨訪，發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時，HBV DNA及HBV RNA均陰性的患者臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯低于HBV DNA和（或）HBV RNA陽性患者，表明HBV RNA和HBV DNA雙陰性在指導(dǎo)經(jīng)治的非肝硬化慢性乙肝患者安全停藥上具有潛在價值。[7]另一項全國多中心臨床研究也表明，HBV RNA聯(lián)合HBcrAg能有效預(yù)測停藥后的臨床復(fù)發(fā)和HBsAg陰轉(zhuǎn)。[8] 除了NAs治療外，臨床上經(jīng)常使用干擾素類藥物治療慢性乙肝。對于每個患者而言，干擾素治療前的特征對治療結(jié)局的預(yù)測具有一定的價值，但治療過程中患者的免疫應(yīng)答情況才是療效的決定因素，故療程當(dāng)中各種有效參考指標(biāo)的動態(tài)變化可能更具預(yù)測和指導(dǎo)意義。 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張繼明教授團隊進行的一項干擾素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者臨床隊列研究發(fā)現(xiàn)，基線血清HBV RNA水平≤200000 copies/mL且經(jīng)干擾素治療12周時血清HBV RNA水平≤3000 copies/mL的患者，在停藥隨訪24周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達到92.9%，表明血清HBV RNA可用于預(yù)測IFNα-2a抗病毒治療患者HBeAg血清轉(zhuǎn)化。[9] 加拿大多倫多大學(xué)Mina S Farag等人探索了HBeAg陰性慢性乙肝患者PEG-IFN治療后HBV RNA動力學(xué)以及作為反應(yīng)應(yīng)答的預(yù)測因子的潛在作用，發(fā)現(xiàn)早期HBV RNA水平明顯下降的患者更易獲得治療應(yīng)答和HBsAg清除，證明了血清HBV RNA可作為干擾素治療應(yīng)答的早期預(yù)測因子。[10] 可見HBV RNA在評估抗病毒藥物的療效、NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險、早期預(yù)測干擾素治療應(yīng)答等方面都具有重大臨床價值。 在無法直接精確檢測肝組織內(nèi)cccDNA及其活性的情況下，探索能夠反映肝內(nèi)cccDNA活性的替代檢測指標(biāo)，并監(jiān)測肝內(nèi)cccDNA水平和轉(zhuǎn)錄活性具有十分重要的意義。隨著HBV RNA臨床研究的不斷深入，人們對其應(yīng)用價值也愈發(fā)認可與重視。 作為一個新的血清學(xué)標(biāo)志物，HBV RNA不僅可以反映HBV cccDNA的轉(zhuǎn)錄活動狀態(tài)，有力補充現(xiàn)有“經(jīng)典指標(biāo)”HBV DNA和HBsAg的不足，還可與HBV DNA、HBsAg、HBcrAg等指標(biāo)協(xié)同對慢性乙肝患者進行綜合評估，優(yōu)化患者的監(jiān)測及管理，指導(dǎo)臨床判斷預(yù)后，是一種非常有價值的新型生物標(biāo)志物，而且血清標(biāo)志物易于獲得、可重復(fù)取樣，更是便于臨床采集和動態(tài)觀察的檢測標(biāo)本。 參考文獻： [1] Li W, Zhao J, Zou Z, et al. Analysis of hepatitis B virus intrahepaticcovalently closed circular DNA and serum viral markers intreatment-naive patients with acute and chronic HBV infection. PLoSOne. 2014 Feb 13;9(2):e89046. [2] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會．慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)［J］．臨床肝膽病雜志，2015，31(12) : 1941－1960． [3] Liao H, Liu Y, Li X, et al. Monitoring of serum HBVRNA, HBcrAg,HBsAg and anti-HBc levels in patients duringlong-termnucleoside/nucleotide analogue therapy[J]. Antiviraltherapy, 2019, 24(2):105-115. [4] Carey I, Gersch J, Wang B, et al. Pregenomic HBV RNA and Hepatitis B Core-RelatedAntigen Predict Outcomes in Hepatitis B e Antigen-Negative ChronicHepatitis B Patients Suppressed on Nucleos(T)ide Analogue Therapy.Hepatology. 2020 Jul;72(1):42-57. [5] Wang et al. (2016). Serum hepatitis B virus RNA is encapsidatedpregenome RNA that may be associated with persistence of viralinfection and rebound. Journal of Hepatology, 65(4), 700–710. [6] Wang et al.(2018). Serum HBV RNA is a Potential Predictor ofHepatitis B Surface Antigen Reversion. Hepatology Communications,2(10), 1168–1171. [7] Fan R, Zhou B, Xu M, et al. Association betweennegative results fromtests for HBV DNA and RNA and durability of responseafterdiscontinuation of nucles (t) ide analogue therapy[J].ClinicalGastroenterology and Hepatology, 2020, 18(3): 719-727. e7. [8] Fan R, Peng J, Xie Q, et al . Chronic Hepatitis B Study Consortium.Combining Hepatitis B Virus RNA and Hepatitis B Core-RelatedAntigen: Guidance for Safely Stopping Nucleos(t)ide Analogues inHepatitis B e Antigen-Positive Patients With Chronic Hepatitis B. JInfect Dis. 2020 Jul 23;222(4):611-618. [9] Jia W, Zhu M Q, Qi X, et al. Serum hepatitis B virusRNA levels as a predictor of HBeAg seroconversion during treatment withpeginterferon alfa-2a[J]. Virology journal, 2019, 16(1): 61. [10] Farag MS, van Campenhout MJH, Pfefferkorn M, et al. Hepatitis B Virus RNA as Early Predictor for Response to PEGylated Interferon Alfa in HBeAg Negative Chronic Hepatitis B. Clin Infect Dis. 2020 Jan 8.  編輯：唐強虎 審校：方琪 |
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