眷顧！31歲的乳癌女性患者，如何在四次復發(fā)后找到“特效藥”！

三毛99 2020-08-19

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“在基因檢測的時代，我們有機遇探知疾病的真知，有一些生命奇跡因此創(chuàng)造”

31歲本是人生中最美好的年齡段，但是今天的這位主人公，卻在31歲這一年被診斷出乳癌，由于發(fā)現的較早，患者迅速進行了乳房切除術以及乳房重建術。術后病理回報的是ER陽性HER2陰性的內分泌乳癌類型。

為了鞏固療效，術后，患者接受了常規(guī)的輔助化療，方案采用的是表柔比星環(huán)磷酰胺多西他賽，同時對患側乳房及區(qū)域淋巴結進行了放療。在放化結束后，繼續(xù)了他莫昔芬的內分泌治療。但不幸的是，由于他莫昔芬有導致患者抑郁的傾向，在服用8周后，患者就因嚴重的抑郁而不得不停藥。

就這樣維持2年后，患者出現了明確的局部復發(fā)，PET-CT顯示，胸壁及縱膈淋巴結受累，但無遠處的病灶轉移。患者迅速進行了縱膈淋巴結的挽救切除，但卻拒絕了術后的化療。這樣的拒絕導致在14個月后，患者再次出現了局部的復發(fā)，甚至是遠處的骨轉移和肝轉移。身體狀態(tài)急轉直下。

患者開始采用來曲唑AI類藥物治療，同時加上了CDK4/6抑制劑帕博西尼和抗骨轉移針地諾單抗進行聯合治療?；颊哌_到了一個PR部分緩解的這狀態(tài)，但是僅僅維持了11個月，患者再次出現了骨轉移和新的心包轉移病灶。

在初診時，醫(yī)生考慮到患者如此年輕就患癌，認真追問過患者的家族史，也為其檢測過乳癌的遺傳基因BRCA1/2、CHEK2、RAD51C，但是患者既無乳癌家族史，乳癌的遺傳易感基因也都無突變。但是反復的疾病復發(fā)，促使主治醫(yī)生為其做了更大范圍的NGS檢測，一次檢測可以檢測上百個基因。幸運的是，二次更大范圍的NGS檢測結果，提示，患者具有PALB2的胚系突變，而戲劇的是，在患者治病的過程中，其母親也不幸診斷出乳腺的導管原位癌，但是通過對家人的基因檢測發(fā)現，患者的PALB2的胚系突變竟然是遺傳于其父親！該基因與BRCA1/2基因相似，在DNA的同源修復中起到重要作用。

因此，醫(yī)生絕對對患者進行PARP抑制劑奧拉帕利的治療，600mg/d，同時采用地諾單抗的抗骨轉移治療。在服藥3周時，患者因出現惡心嘔吐乏力等不良反應，而將奧拉帕利減量至200mg/d。但減量并未影響到療效，用藥幾周后，患者的整體狀態(tài)明顯轉好，骨痛減少、食欲增加。CA153腫瘤指標也出現明顯的下降。在用藥7個月后，患者進行了全身的PET-CT檢查，結果顯示，全身病灶明顯縮小，療效評價PR。PET上遺留的唯一的活性病灶在左腹股溝淋巴結。骨轉移的地方胸椎和右髂骨代謝活性僅殘留一點。繼續(xù)用藥8個月后，患者狀態(tài)回歸正常人，目前持續(xù)使用奧拉帕利中。

PALB2胚系突變乳癌患者，使用奧拉帕利3個月CA153持續(xù)下降并長期維穩(wěn)

使用奧拉帕利前后，全身代謝病灶清除明顯

乳癌易感基因

首先解釋一下遺傳易感基因概念。對健康不利的遺傳體質所對應的一些與腫瘤發(fā)生相關的基因，我們就叫做腫瘤易感基因。據估計，人類中約有5%~10%腫瘤是由于某些基因的種系變異（胚系突變）遺傳而發(fā)生的。雖然這些腫瘤在腫瘤總負荷中所占比例不大，但對于攜帶這些種系變異的個人和家族來說，危害幾乎是100%的，比如說：如果父母的基因組中與遺傳性腫瘤相關的基因存在致病變異，那么這些腫瘤致病變異就會遺傳給子女，增加了子女的患癌風險。

（值得注意的是：腫瘤易感基因的易感性是一個相對概念，即擁有這種基因類型的個體要比普通人容易患病。普通人的腫瘤相關基因雖然屬于正常人的范圍，也并非一定不會患病。）

乳腺癌是基因突變和環(huán)境因素相互作用的產物。這些突變的基因多位于常染色體，可以通過顯性遺傳的方式，從父系或母系傳遞給后代，導致乳腺癌的發(fā)病風險增高。根據基因變異所導致的乳腺癌發(fā)病風險的提升程度，可以將這些基因分為高、中、低外顯度，包括六種不常見但具有高外顯度的基因突變（BRCA1、BRCA2、PTEN、TP53、RAD51C、CDH1），四種罕見而有中等外顯度的基因突變（CHEK2、ATM、BRIPI、PALB2），還有一系列低外顯度的基因突變。（詳情見下表）

什么樣的人需要著重篩查呢？

有乳腺癌或卵巢癌家族史，
乳腺癌患者(任意年齡)，且有家族史
早發(fā)型乳腺癌患者(≤45 歲)
三陰性乳腺癌患者(≤60 歲)
乳腺癌患者(≤50 歲且有至少 2 個原發(fā)病灶)
卵巢癌患者
胰腺癌、前列腺癌、男性乳腺癌患者

同源重組基因修復缺陷的患者

使用奧拉帕利療效到底有多好？！

案例中醫(yī)生為患者檢測的BRCA1/2、CHEK2、RAD51C、PALB2都屬于DNA同源重組修復基因。是負責人體遺傳物質DNA斷裂后修復的，是導致腫瘤形成的重要原因，其克星PARP抑制劑奧拉帕利已經在多個研究中證實其臨床療效！

1. TBCRC 048研究:奧拉帕利單藥治療胚系PALB2突變乳癌患者，有效率ORR高達82%！

在今年的ASCO研究中，奧拉帕利曝出了TBCRC 048研究結果，納入了具有HR通路相關基因突變的經治乳癌患者，既往治療＜2種化療方案。進行了奧拉帕利300mg，bid，q3w的治療，分為 ORR為主要研究終點。

有效率上，非BRCA1/2胚系突變組有效率為33%，雖然不算高，但其中胚系PALB2突變的有效率ORR高達82%！

2.在III期OlympiAD研究中，奧拉帕利治療gBRCA 1/2突變的晚期乳腺癌，有效率高達60%！

III期OlympiAD研究是一項國際隨機多中心的III期臨床研究，評價口服PARP抑制劑奧拉帕利片劑與醫(yī)生選擇的標準化療方案在具有BRCA1/2突變的Her-2陰性轉移性乳腺癌患者中的療效和耐受性。研究納入302例胚系BRCA 1/2突變的Her-2陰性晚期乳腺癌患者，患者既往接受≤2線的化療，既往化療必須包括蒽環(huán)和紫杉類，如患者在輔助/新輔助化療期間曾接受鉑類藥物。結果顯示，有效率分別為59.9%：28.8%，PFS從4.2個月延長至7.0個月，顯著降低42%疾病進展風險，HR 0.58！