廖寧 教授

博士生導(dǎo)師 主任醫(yī)師

廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心乳腺科主任、教授

美國(guó)腫瘤外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（SSO）國(guó)際理事會(huì)理事

國(guó)際前哨淋巴結(jié)協(xié)會(huì)（ISNS）國(guó)際理事會(huì)理事

國(guó)家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政司《乳腺癌治療規(guī)范》編寫組成員

國(guó)家衛(wèi)計(jì)委《乳腺癌診斷指南》專家組成員

國(guó)家衛(wèi)計(jì)委合理用藥專家委員會(huì)《腫瘤藥物組》專家組成員

美國(guó)NCCN乳腺癌指南（中文版）專家組成員

St Gallen國(guó)際乳腺癌指南（中文版）專家組成員

美國(guó)腫瘤外科年鑒《Annals of surgical oncology》編輯委員會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)（CACA-CBCS）常委

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺外科專業(yè)委員會(huì)（CMDA）常委

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌專家委員會(huì)常委

廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員

BRCA基因突變分為兩種類型：一種為胚系突變（germline mutation, gBRCA_mut），即精子或卵母細(xì)胞中BRCA基因發(fā)生突變，這類生殖細(xì)胞突變導(dǎo)致機(jī)體所有細(xì)胞均帶有此種突變并且可遺傳給后代。另一種為體細(xì)胞突變（somatic mutation, sBRCA_mut），即腫瘤細(xì)胞中BRCA基因發(fā)生突變，為非遺傳性突變。兩種突變都會(huì)提高乳腺癌的發(fā)病幾率，也都可以作為生物標(biāo)志物在乳腺癌診療中作為參照。

在乳腺癌患者中，約5%具有BRCA1/2突變，其中BRCA1基因突變占3%，BRCA2基因突變占2%，而在具有家族遺傳史、年輕和三陰性乳腺癌患者中，BRCA突變比例更高。BRCA1/2都屬于抑癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)可以對(duì)受損DNA進(jìn)行同源重組修復(fù)（HRR），若BRCA1/2突變將影響DNA結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，提高細(xì)胞癌變機(jī)率。BRCA1突變導(dǎo)致的乳腺癌約70%為三陰性乳腺癌，而B(niǎo)RCA2突變導(dǎo)致的乳腺癌約70%為雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌。在臨床試驗(yàn)中，患者是否具有BRCA突變已被作為新型治療方案的一種篩選標(biāo)準(zhǔn)，再結(jié)合其激素受體和HER2情況給予不同亞型乳腺癌的相應(yīng)治療。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的概念不斷深入人心，同一瘤種因?yàn)槠洳煌l(fā)病機(jī)制會(huì)被分為不同亞型。BRCA1/2基因突變亞型乳腺癌臨床病理特點(diǎn)與非BRCA1/2關(guān)聯(lián)的散發(fā)性乳腺癌相比有很大不同。在BRCA1/2突變?nèi)幮匀橄侔═NBC）中，患者往往分期較高，分化較差。激素受體陽(yáng)性乳腺癌（HR ）中雖然BRCA1/2突變率較低，但由于此類乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的70%，患者基數(shù)較大，尤其在家族有遺傳史的患者所占比例更高，所以同樣不容忽視。對(duì)于有乳腺癌、卵巢癌家族史的高危人群，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均推薦進(jìn)行BRCA檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果采取預(yù)防措施，盡可能降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于早期乳腺癌，手術(shù)仍然是非常重要的治療手段，保乳手術(shù)、乳房重建手術(shù)等綜合治療能夠?yàn)榛颊弑Ａ羧榉?，保持尊?yán)，同時(shí)還能獲得與乳房全切手術(shù)相關(guān)的臨床獲益。但是，并非所有患者均適合選擇保乳手術(shù)。 BRCA突變患者術(shù)后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，中國(guó)CBCS指南已經(jīng)明確指出，gBRCA突變是保乳手術(shù)的相對(duì)禁忌證。所以，保乳手術(shù)前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行BRCA檢測(cè)，明確BRCA突變狀態(tài)，以便合理選擇手術(shù)方式。

對(duì)于晚期乳腺癌，臨床需要化療、靶向治療、免疫治療、內(nèi)分泌治療等多種治療手段有機(jī)結(jié)合。而精準(zhǔn)診療時(shí)代如何進(jìn)行精準(zhǔn)選擇，以給患者最大獲益是臨床的終極追求。目前，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于gBRCA突變、HER2陰性晚期乳腺癌，PARPi的應(yīng)用能夠給患者帶來(lái)生存獲益。因此，只有及時(shí)進(jìn)行BRCA檢測(cè)，能夠給患者更為精準(zhǔn)的診療。

OlympiAD研究已經(jīng)證實(shí)，gBRCA突變、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者選擇PARPi奧拉帕利治療，相比于TPC，奧拉帕利治療顯著改善了PFS，兩組的mPFS分別為7.0個(gè)月 vs 4.2個(gè)月，HR = 0.58（95 % CI ：0.43, 0.80；P = 0.0009），即相比于標(biāo)準(zhǔn)化療方案，奧拉帕利治療的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。且無(wú)論患者激素受體狀態(tài)如何，在HR BC和TNBC亞組中均觀察到奧拉帕利的獲益，即奧拉帕利組對(duì)比TPC組降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。在次要終點(diǎn)PFS2的評(píng)估上，相比于TPC，奧拉帕利治療的PFS2顯著提高（mPFS2分別為13.2個(gè)月和9.3個(gè)月；HR = 0.57；95 % CI：0.40, 0.83；P=0.0033），表明在首次進(jìn)展后仍然獲益。盡管TPC組有6%的患者在后續(xù)治療中接受了PARP抑制劑作治療，奧拉帕利組患者PFS2獲益仍得到了維持。另一次要終點(diǎn)ORR對(duì)比顯示，奧拉帕利組明顯更高，達(dá)到60%，相比之下，TPC組為29%。

圖1. 接受奧拉帕利治療HR＋乳腺癌和TNBC患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)都有降低

PARPi奧拉帕利聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1單抗durvalumab用于gBRCA突變、HER2陰性晚期乳腺癌的MEDIOLA研究也在2019年ESMO年會(huì)更新數(shù)據(jù)，這項(xiàng)研究探索了奧拉帕利聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑durvalumab在晚期腫瘤的療效及安全性（圖2）。研究共計(jì)入組30例gBRCA突變、HER2陰性晚期乳腺癌，允許患者既往接受過(guò)鉑類化療，既往未接受PARPi或抗PD-L1治療。入組患者接受奧拉帕利300mg bid治療4周，隨后接受奧拉帕利300mg bid和durvalumab 1.5g IV q4w，直至病情進(jìn)展。

圖2. MEDIOLA研究設(shè)計(jì)

研究顯示奧拉帕利聯(lián)合durvalumab聯(lián)合使用有較高的ORR（63.3%），之前接受≤一線化療的患者ORR為70%，治療后效的患者顯示出持久的獲益，中位DOR為9.2個(gè)月，中位PFS為8.2個(gè)月，平均OS為21.5個(gè)月（表1）。

表1. MEDIOLA研究主要研究結(jié)果

同樣是在2019年ESMO年會(huì)，Véronique Diéras教授報(bào)告了一項(xiàng)PARPi聯(lián)合卡鉑 紫杉醇治療gBRCA突變、HER2陰性晚期的Ⅲ期研究結(jié)果。這項(xiàng)研究納入攜帶BRCA1/2突變，接受＜2次前線化療的晚期乳腺癌患者。納入患者按2:1隨機(jī)分為PARPi 卡鉑 紫杉醇或安慰劑 卡鉑 紫杉醇組（圖3）。主要研究終點(diǎn)是PFS。次要研究終點(diǎn)包括OS、CBR、ORR等。

圖3. BROCADE3 研究設(shè)計(jì)

研究者評(píng)估的PFS分析顯示實(shí)驗(yàn)組PFS為14.5個(gè)月，而對(duì)照組為12.6個(gè)月（HR 0.705；95%CI 0.566, 0.877；P = 0.002；圖4），研究組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了29%。目前的OS結(jié)果分析顯示，兩組中位OS分別為33.5個(gè)月和28.2個(gè)月（HR 0.945；95%CI 0.729, 1.225；P = 0.666）。

圖4. BROCADE3 研究主要研究終點(diǎn)PFS分析

綜合多項(xiàng)臨床研究結(jié)果，可以看到gBRCA突變、HER2陰性晚期乳腺癌患者可以選擇PARPi單藥、PARPi聯(lián)合免疫治療、PARPi聯(lián)合化療等多種方案進(jìn)行治療，且均能獲得生存獲益。另外，亦有臨床研究證實(shí)PARPi用于gBRCA突變?nèi)橄侔┬螺o助治療，能夠提高pCR率，降低患者復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，在患者確診乳腺癌后立即進(jìn)行BRCA檢測(cè)，幫助臨床精準(zhǔn)治療。

目前NCCN, ESMO, ABC4，CBCS等指南已對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行BRCA檢測(cè)進(jìn)行了明確推薦，對(duì)確診乳腺癌時(shí)較年輕、有家族乳腺癌遺傳史和三陰性乳腺癌患者需要進(jìn)行BRCA檢測(cè)（圖5）。已知乳腺癌遺傳易感性強(qiáng)(如BRCA1/2突變)，保乳后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者也需要進(jìn)行BRCA檢測(cè)。NCCN指南推薦對(duì)HER-2陰性且考慮化療的復(fù)發(fā)或晚期乳腺癌患者接受BRCA檢測(cè)（圖6）。ABC4指南推薦晚期乳腺癌患者盡早接受gBRCA1/2檢測(cè)（圖7），指南規(guī)定：晚期乳腺癌的基因檢測(cè)對(duì)治療有指導(dǎo)意義，因此越早檢測(cè)也好；基因檢測(cè)的內(nèi)容取決于個(gè)人和家族史，但目前僅gBRCA檢測(cè)有對(duì)治療有指導(dǎo)意義；sBRCA檢測(cè)需要進(jìn)一步研究證實(shí)，不應(yīng)應(yīng)用于臨床治療決策。其次，NCCN乳腺癌指南還規(guī)定了對(duì)于具有已知或疑似遺傳傾向的乳腺癌患者進(jìn)行保乳治療的相對(duì)禁忌癥（圖8）。gBRCA突變已經(jīng)被列為保乳手術(shù)的相對(duì)禁忌癥，突變患者術(shù)后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)前檢測(cè)BRCA基因可以明確禁忌癥的情況（中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)CBCS指南）。由此可見(jiàn)，對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行BRCA檢測(cè)已是大勢(shì)所趨。

圖5. 需進(jìn)行BRCA檢測(cè)的乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)

圖6. NCCN指南：推薦對(duì)HER-2陰性且考慮化療的復(fù)發(fā)或晚期乳腺癌患者接受BRCA檢測(cè)

圖7. ABC4指南：推薦晚期乳腺癌患者盡早接受gBRCA1/2檢測(cè)

目前，雖然BRCA檢測(cè)的重要性已經(jīng)逐漸為公眾所接納，越來(lái)越多的乳腺癌患者在確診之后會(huì)進(jìn)行BRCA檢測(cè)，但在檢測(cè)的流程化和規(guī)范化上仍需精進(jìn)。BRCA檢測(cè)不僅可以讓患者知道罹患相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)手術(shù)與用藥，還可以幫助臨床試驗(yàn)篩選患者入組、評(píng)估預(yù)后等多個(gè)環(huán)節(jié)?？傮w而言，在乳腺癌的診斷和治療中，BRCA檢測(cè)的重要性不言而喻，其推動(dòng)值得更多重視。一旦患者確診為乳腺癌，無(wú)論早期或者晚期，都應(yīng)該先進(jìn)行BRCA檢測(cè)，進(jìn)而可將檢測(cè)結(jié)果用于指導(dǎo)后續(xù)臨床治療方案，用藥的選擇等。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，BRCA檢測(cè)一定會(huì)在不遠(yuǎn)的將來(lái)更加普及更加規(guī)范，進(jìn)而為乳腺癌的診療提供更加精準(zhǔn)的方向。