編者按：

隨著老齡化和人口增加，癡呆癥已經(jīng)成為全球性問題，為社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。然而，當(dāng)前，尚無預(yù)防和改善癡呆癥的有效治療措施。不過，近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)，飲食模式如地中海飲食等與癡呆癥的患病風(fēng)險存在密切聯(lián)系。

那么，我們是否可以通過膳食預(yù)防癡呆癥呢？

今天我們特別編譯發(fā)表在 BMJ 雜志上關(guān)于營養(yǎng)與癡呆風(fēng)險的文章，希望該文能夠為相關(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)與幫助。

主要內(nèi)容：

● 據(jù)預(yù)估，到 2050 年，全球癡呆癥發(fā)病率將為現(xiàn)在三倍，目前尚未有有效治療措施

● 改善飲食行為或可降低癡呆癥的風(fēng)險和發(fā)病率

● 由于癡呆癥的病因涉及多方面的因素，因此可能補充能夠同時以生物學(xué)通路和風(fēng)險因素為靶向的膳食成分更佳

● 膳食模式和食物（而不是單一膳食成分）的改變或許能夠顯著改善認(rèn)知

● 需要更多的隨機(jī)對照試驗來支持前瞻性隊列論據(jù)，以證實相關(guān)的干預(yù)措施的效果和作用，并為公共衛(wèi)生政策提供依據(jù)

全球約有 500 萬人患有癡呆癥，主要是阿爾茨海默癥?，F(xiàn)在，癡呆癥已經(jīng)成為老年人出現(xiàn)殘疾和需要被照顧的主要原因。

據(jù)預(yù)測，由于老齡化和人口增加，到 2050 年，癡呆癥的患病率將是現(xiàn)在的三倍。不過，隨著教育程度的提高和心血管健康的改善，一些高收入國家癡呆癥的年齡標(biāo)化患病率已經(jīng)出現(xiàn)下降的趨勢，這在一定程度上抵消了由于老齡化和人口增加造成的增長[1]。

在英格蘭和威爾士，癡呆癥已經(jīng)成為女性的第一大死因，男性的第二大死因，2017 年分別造成了 16.3%和 8.7%的總死亡率。調(diào)查表明，癡呆癥患者中三分之二是女性，然而出現(xiàn)這種性別差異的原因罕為人知[2]。

① 提高認(rèn)知并降低癡呆風(fēng)險的干預(yù)措施

獲得批準(zhǔn)可用于預(yù)防或改善癡呆的藥物尚未出現(xiàn)。目前，針對阿爾茨海默癥的四種藥物（多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和美金剛）僅能用來暫時緩解相關(guān)的癥狀。因此，為了降低個人風(fēng)險并減少患病人數(shù)，需要尋找預(yù)防或延遲神經(jīng)病變或大腦血管功能障礙發(fā)展的手段。

2014 年發(fā)布的《英國癡呆癥的發(fā)展軌跡——正在改變》報告預(yù)計，如果將癡呆癥的初發(fā)時間推遲 2~5 年，那么到 2050 年，全英國的癡呆癥患者將減少 19%~33%【3】。而在一項基于美國人的研究中，Brookmeyer 等人預(yù)測，如果使用干預(yù)方法將發(fā)病時間推遲 5 年，50 年內(nèi)癡呆癥的病例將會減半【4】。

據(jù)估計，全球約有三分之一的阿爾茨海默癥均與一些可以改變的風(fēng)險因素相關(guān)【5】，包括許多與營養(yǎng)和生活方式相關(guān)的因素（抑郁、中年肥胖、中年高血壓和 2 型糖尿?。Ｆ渲?，心血管代謝健康是衰老相關(guān)認(rèn)知功能和癡呆風(fēng)險的主要決定性因素。

相比于心血管疾病、2 型糖尿病、骨質(zhì)疏松和胃腸道疾病等慢性病，針對營養(yǎng)在衰老相關(guān)的認(rèn)知下降中的作用的研究尚處于起步階段。盡管結(jié)果并不完全一致【6】，但越來越多的前瞻性隊列研究表明，食物中的生物活性組分與癡呆風(fēng)險下降相關(guān)【7,8】。

雖然許多研究仍然認(rèn)為癡呆癥是一種綜合疾病，但是人們開始意識到可能由于病理學(xué)的不同，癡呆癥的不同類型（如阿爾茨海默癥、血管性癡呆、路易體癡呆）的認(rèn)知狀況或會受到不同的膳食因素影響。

此外，一個大型回顧性隊列研究表明，包括健康飲食在內(nèi)的行為方式能夠在一定程度上降低癡呆高遺傳風(fēng)險的外顯率。

通過系統(tǒng)模型，人們能夠探究觀察到的聯(lián)系背后的潛在分子和生理機(jī)制，包括心血管代謝健康的改善和腦血流灌注，以及對大腦中的神經(jīng)功能、能量代謝和 β-淀粉樣蛋白生成的直接影響。

不過，目前關(guān)于初步干預(yù)的隨機(jī)對照試驗主要以認(rèn)知狀況和大腦容量（使用 MRI 測定）為主要試驗指標(biāo)，很少將突發(fā)性癡呆作為一種結(jié)果衡量，因此這些試驗的結(jié)論具有一定的局限性，可信度也較低【7,10】。

② 營養(yǎng)與認(rèn)知

一些證據(jù)表明，食物中的生物活性成分可以保護(hù)認(rèn)知健康18，包括維生素 B、抗氧化維生素、硒、維生素 D、中鏈甘油三酯和長鏈 Ω-3 脂肪酸。但是這些證據(jù)并非結(jié)論性的。這些成分的干預(yù)效果可能更容易出現(xiàn)于那些攝入量基準(zhǔn)本身較低并進(jìn)行長期干預(yù)后的人群中。

在采取健康飲食模式的人群中，有良好的證據(jù)證明了營養(yǎng)對大腦功能具有有益影響，這可能是因為幾種生物活性成分的協(xié)同作用影響了許多生理過程以及與認(rèn)知功能減退有關(guān)的某些潛在信號通路。

可以合理推測的是，相比于那些已被診斷為癡呆癥（出現(xiàn)明顯神經(jīng)元缺失）的人，營養(yǎng)可能對認(rèn)知健康或者剛出現(xiàn)前驅(qū)癥狀的人來說影響更大，但是這并未被嚴(yán)謹(jǐn)證明。

在本文中，我們聚焦于魚油/Ω-3 脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）、生酮干預(yù)和以植物為基礎(chǔ)的飲食模式（如地中海飲食）等方法，探究營養(yǎng)對緩解衰老相關(guān)認(rèn)知下降的潛力。這些領(lǐng)域的突破性進(jìn)展以及存在的異質(zhì)性為研究營養(yǎng)-認(rèn)知的因果關(guān)系（特別是衰老過程中的）提供了見解，也帶來了巨大挑戰(zhàn)。

③ Ω-3脂肪酸和腦功能改善

富含油脂的魚類，包括鮭魚、馬鮫魚、鯡魚、金槍魚和沙丁魚，它們是長鏈 n-3 脂肪酸，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸（DHA）的主要膳食來源。海藻油軟膠囊則是 DHA 的素食來源。

大腦中高度富含 DHA，DHA 在腦脂肪中占 15%，而其他組織中不足 5%【11】。DHA 在胎兒和嬰兒腦部發(fā)育中的作用被廣泛接受。

前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，魚和 DHA 的高攝入量和老年人認(rèn)知健康改善呈正相關(guān)，可降低 10~30%的阿爾茨海默癥、死亡、腦萎縮和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險，效果相當(dāng)于延后 2~4 年衰老【12~16】，并且在女性中表現(xiàn)出更為明顯的作用【15】。

對 21 個隊列研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每天增加 100mg 膳食 DHA 的攝入與癡呆癥（相對風(fēng)險 0.86，95%CI 0.76-0.96）和阿爾茨海默癥（0.63，0.511-0.76）的風(fēng)險降低相關(guān)【14】。

此外，魚類還是大腦需要的許多營養(yǎng)素的來源，包括維生素 B12、硒和維生素 D，這些營養(yǎng)素可能共同造成了觀察到的認(rèn)知益處。因此，如果可能，更應(yīng)該建議食用魚肉而非魚油補充劑作為 DHA 來源。

像 DHA/魚肉這樣的膳食組分被認(rèn)為是整體健康膳食（如下文討論的地中海飲食）和良好行為習(xí)慣的標(biāo)志，不過，我們也要考慮到殘余混雜的可能性。因為在前瞻性隊列研究中觀察到的某些與 DHA 有關(guān)的認(rèn)知益處，可能是由于不明物質(zhì)的攝入所造成的【17】?；诖?，與吃魚和 DHA 相關(guān)的益處可能存在偏差【18】。

一些隨機(jī)對照試驗報道了關(guān)于補充 DHA 的混雜結(jié)果，其中一項試驗的補充時間長達(dá) 3 年。

DHA 是 Souvenaid（Fortasyn Connect）藥膳的活性成分之一，用于改善認(rèn)知衰老。在 LipiDiDiet 研究中，Souvenaid 對主要評估指標(biāo)并無作用，但是與臨床癡呆評分提高和海馬體（阿爾茨海默癥主要影響的腦區(qū)）萎縮減少相關(guān)【19】。

DHA 干預(yù)反應(yīng)的不同結(jié)果可能與基線時 DHA 和認(rèn)知的水平有關(guān)。

與那些發(fā)病較久的患者不同【22】，年紀(jì)更輕的成人【20】和輕微認(rèn)知損傷【21】的人群呈現(xiàn)出對認(rèn)知的益處。

早期的標(biāo)志物是 APOE4（25%白種人攜帶），特別是那些攜帶 APOE4 變體的女性，可能大腦攝入的 DHA 更少，水平更低，因此能夠從更高劑量的 DHA 補充措施中獲益【2,23,24】。

對于 DHA 和其他膳食成分，需要考慮到許多變量，包括運輸?shù)侥X部的過程和達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)需要的時間，還要考慮認(rèn)知益處是對大腦結(jié)構(gòu)、血流灌注或代謝具有直接影響，還是通過影響心血管代謝健康等發(fā)揮間接作用。

大腦 DHA 的半衰期約為 2.5 年【25】，因此可能需要至少一年的補充干預(yù)來探索與神經(jīng)細(xì)胞 DHA 豐富度相關(guān)的認(rèn)知益處，以及對 β-淀粉樣蛋白、tau 蛋白代謝以及突觸可塑性的影響【2,26】。

④ 大腦對葡萄糖、酮類的利用與認(rèn)知健康

衰老的大腦面臨的挑戰(zhàn)之一是葡萄糖攝入的慢性不足。相比于年輕人，認(rèn)知上健康的老年人大腦葡萄糖的攝入減少 7~8%，這種減少在輕微認(rèn)知損傷中（阿爾茨海默癥前驅(qū)階段）以及阿爾茨海默癥患者中更為嚴(yán)重【27】。

盡管大腦葡萄糖水平低可能是病程發(fā)展的后果，但是葡萄糖攝取下降的兩個方面——腦細(xì)胞損失和認(rèn)知能力持續(xù)下降，表明可能需要重新思考這種解釋。

首先，那些有患阿爾茨海默癥風(fēng)險的人（即年齡較大但仍然認(rèn)知功能正常，具有早衰蛋白或 APOE4，或 2 型糖尿病的人），在認(rèn)知功能下降之前，大腦中葡萄糖攝取已經(jīng)較低【28】。

其次，利用正電子發(fā)射斷層成像和酮示蹤劑（11C-乙酰乙酸）的研究表明，與葡萄糖不同，大腦對酮體的利用在衰老人群、輕度認(rèn)知存在損傷的人和阿爾茨海默癥患者中都是正常的【29~31】。

酮體是大腦第二重要的能量來源，相比于葡萄糖，大腦對酮體的利用是一個活躍的調(diào)節(jié)過程。

因此，雖然許多腦細(xì)胞中葡萄糖代謝因為衰老或阿爾茨海默癥而出現(xiàn)退化，但是這些細(xì)胞因為仍能代謝酮體，所以并未凋亡。當(dāng)然，它們會慢慢變得缺乏能量（葡萄糖），但是它們?nèi)阅芾猛w發(fā)揮并維持功能，也就是一種被稱為“大腦能量救助”的新興理念。

在正常情況下，葡萄糖提供了大腦 95%的能量需求。但是，當(dāng)膳食中碳水化合物或總能量有限的情況下，酮體（β-羥基丁酸和乙酰乙酸鹽）可以有效地替代葡萄糖。

而且，通過膳食進(jìn)行生酮補充的研究發(fā)現(xiàn)，具有輕微認(rèn)知損傷或患有阿爾茨海默癥的人的大腦所利用的酮體與循環(huán)中增加的酮體成正比，這或可減少腦葡萄糖的利用【33,34】。

近期的臨床研究表明，使用酮體進(jìn)行“大腦能量救助”與輕微認(rèn)知損傷和阿爾茨海默癥患者中出現(xiàn)的認(rèn)知改善結(jié)果存在相關(guān)性。這些研究或是使用了一種低碳水化合物（生酮）飲食方式【35~37】，或是補充了 20~30g/天的生酮中鏈甘油三酯【34,38,39】。

其中兩項研究通過酮示蹤劑和正電子發(fā)射斷層成像表明，酮體不僅能夠進(jìn)入輕微認(rèn)知損傷人群的大腦【37】，而且發(fā)現(xiàn)血漿中酮體含量的增加與一些認(rèn)知測試中發(fā)現(xiàn)的改善呈正相關(guān)【34】，這表明大腦對酮體的利用與認(rèn)知表現(xiàn)改善之間存在直接的相關(guān)機(jī)制。

此外，酮體干預(yù)可能也會改善疾病，因為臨床前和臨床報告表明，癡呆癥發(fā)病的神經(jīng)病理學(xué)過程涉及到癡呆相關(guān)蛋白質(zhì)、β-淀粉樣蛋白和磷酸化 tau 蛋白的積聚，而補充酮體或可抑制這些蛋白的積累【37,40,41】。

這些結(jié)果鼓舞人心，但是生酮飲食的依從性低，而且生酮中鏈甘油三酯可能會造成胃腸道不適。因此我們需要更多的工作來優(yōu)化生酮干預(yù)措施（劑量、干預(yù)時間、配方）并在更大型的隨機(jī)對照試驗中進(jìn)行測試，以進(jìn)一步證明它們在輕微認(rèn)知損傷人群或阿爾茨海默癥患者中提高認(rèn)知表現(xiàn)的作用。

生酮干預(yù)可能在某種程度上是通過增加胰島素敏感性或刺激體重減輕來間接影響認(rèn)知結(jié)果的。而且研究發(fā)現(xiàn)，如果將生酮干預(yù)與日常鍛煉結(jié)合，或可更有效地減緩阿爾茨海默癥的發(fā)展【42】。

鑒于越來越多的證據(jù)表明了生酮飲食對心血管代謝的安全性，越來越多人希望將它用于治療 2 型糖尿病【43】，因此，目前已有一個用于評估生酮飲食對認(rèn)知功能和阿爾茨海默癥風(fēng)險的影響長期對照干預(yù)試驗獲批。

⑤ 膳食模式與認(rèn)知健康

近來的研究已經(jīng)從還原論轉(zhuǎn)向營養(yǎng)、健康和慢性疾病【17】，并聚焦于膳食模式帶來的影響，如地中海飲食、DASH 飲食（用于治療高血壓）以及混合MIND 飲食（延緩神經(jīng)變性的地中海-DASH 飲食干預(yù)）。

此外，WHO 和英國公共衛(wèi)生局還提倡采用飲食療法來延緩或防止認(rèn)知功能下降【7,44】。

地中海飲食要求攝入大量的水果、蔬菜、橄欖油、全谷物、不飽和脂肪酸和魚肉，并且限制紅肉的攝入，建議適度規(guī)律飲酒。

一項涉及 34168 位參與者的薈萃分析表明，嚴(yán)格采用地中海飲食或可降低認(rèn)知紊亂的風(fēng)險 21%，阿爾茨海默癥的風(fēng)險降低 40%【45】。近期 EPIC 隊列研究（歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性研究）表明，嚴(yán)格遵循地中海飲食能夠使全球的認(rèn)知衰老延緩 1.7 年【46】。

許多現(xiàn)代西方飲食模式中的食物并未被納入傳統(tǒng)地中海飲食，比如高脂肪的乳制品、加工肉類、碳酸飲料、糖和甜點。

而 PREDIMED、 MIND 和 DASH 飲食都是地中海風(fēng)格的飲食，且這三者均能改善認(rèn)知狀況，分別能在 4.5 年后降低 53%、54%和 39%的阿爾茨海默癥發(fā)病率【49】。

一項干預(yù)試驗（FINGER）干預(yù)了生活方式的多個方面，其中之一是改變飲食習(xí)慣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的認(rèn)知結(jié)果得到改善。具體地，2 年后，相比于對照組，干預(yù)組認(rèn)知水平顯著改善 25%（通過神經(jīng)心理學(xué)測試組的評估），大腦控制功能更強(qiáng)（150%），運轉(zhuǎn)速度更快（89%）【50,51】。

這些發(fā)現(xiàn)表明，鼓勵地中海風(fēng)格并摒棄典型西式飲食的高能量食物對認(rèn)知健康有益。不過，雖然 PREDEIMED 研究表明在采取地中海飲食后輕度認(rèn)知損傷的發(fā)病率降低52，但是現(xiàn)在仍然缺乏以突發(fā)性輕度認(rèn)知損傷和阿爾茨海默癥作為初級指標(biāo)的縱向隨機(jī)對照試驗。

整體的證據(jù)支撐了這些全食物飲食的依從性對癡呆癥和認(rèn)知功能的保護(hù)作用，但是在相同飲食或不同飲食之間均存在著不一致的結(jié)果【45】。

矛盾的結(jié)果可能是由于地理區(qū)域的差異造成的。近期的系統(tǒng)性綜述表明，80%在地中海地區(qū)的隊列研究呈現(xiàn)出與認(rèn)知健康的顯著相關(guān)性，而非地中海地區(qū)只有 50%【53】。

出現(xiàn)這種地理性差異的可能原因是多方面的。

首先，飲食依從性得分可能反映了地中海地區(qū)和非地中海地區(qū)不同的飲食模式，例如地中海地區(qū)更多地使用橄欖油、魚肉和和蔬菜；其次，依從性得分并未考慮到反映非地中海地區(qū)的西式飲食的食物；第三，在地中海地區(qū)，依從性評分還可能反映了一種具有防止認(rèn)知功能下降的生活方式，包括體育鍛煉和社交活動【54,55】。

膳食反應(yīng)的異質(zhì)性也可能是由于個體在營養(yǎng)代謝上存在差異。

在那些采取植物基飲食的人中觀察到腸道菌群不僅組成發(fā)生變化，還出現(xiàn)了其他有益變化【56】。而且研究還發(fā)現(xiàn)攝入較多的植物基食物，與更低的三甲胺氧化物水平、更高的短鏈脂肪酸、分解纖維的微生物和腸道菌群的豐度呈現(xiàn)相關(guān)性【57,58】。

這些腸道菌群的變化與腸-腦軸相關(guān)。短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽，可以增強(qiáng)大腦中神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，而三甲胺氧化物與突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)降低有關(guān)，后者包括對學(xué)習(xí)和記憶具有重要作用的 N-甲基-D-天門冬氨酸受體【59,60】。

如果微生物組能夠影響腸-腦軸，那么飲食或許可以通過高纖維、多酚和增加益生菌攝入的植物基飲食或地中海飲食改變腸道菌群，進(jìn)而影響認(rèn)知損傷的進(jìn)程。同樣，微生物組的組成與代謝可能也會影響認(rèn)知反應(yīng)，甚至可能成為干預(yù)措施改變的目標(biāo)。

除了大腦功能所需要的營養(yǎng)素，地中海飲食中精制糖含量的減少也可能有助于增加葡萄糖耐受性。這或可通過減少衰老過程中的慢性胰島素抵抗來幫助滿足衰老大腦的能量需求（葡萄糖和酮體），以維持良好認(rèn)知。

⑥ 制定針對預(yù)防癡呆癥的膳食指南？

前瞻性隊列研究的論據(jù)表明，飲食行為的改變或可將癡呆癥的初發(fā)時間延遲數(shù)年。目前的實驗依據(jù)主要依賴于認(rèn)知或其它癡呆風(fēng)險的替代標(biāo)志物，通常具有不確定的預(yù)后價值，而且缺對癡呆癥亞型的敏感性和特異性的考慮。

理想情況下，應(yīng)該開展以突發(fā)疾?。òV呆或輕度認(rèn)知障礙）作為主要結(jié)果，并且具有穩(wěn)定認(rèn)知結(jié)果的縱向隨機(jī)對照試驗。

代謝機(jī)制和臨床前研究能夠幫助我們洞察其中的機(jī)制，以提供所需的證據(jù)，做出因果推論，并充分確定療效，為政策提供信息【17】。

由于隨機(jī)對照試驗往往耗時長且昂貴，因此這些試驗很需要經(jīng)過驗證的疾病影像學(xué)和生化生物標(biāo)志物的支持，以探究有風(fēng)險和有反應(yīng)的亞群，篩選可能有效的干預(yù)措施。

最后，我們能否提供專門的膳食指南來促進(jìn)晚年的認(rèn)知健康并降低癡呆風(fēng)險呢？

國內(nèi)外的膳食宏量營養(yǎng)素（特別是脂肪和碳水化合物）和飲食指南（如多吃果蔬少吃鹽），大部分都是針對心血管代謝風(fēng)險（肥胖、心血管疾病、2 型糖尿?。┑墓芾?。不過，鑒于心血管代謝健康對認(rèn)知功能的重要性（特別是中年）已有成文的認(rèn)知，因此，堅持膳食指南的建議也極有可能可以幫助我們降低癡呆癥的發(fā)生率。

但是如果要開發(fā)專注于預(yù)防癡呆或改善輕度認(rèn)知下降的膳食指南，我們還是需要更多的研究來闡明哪些飲食策略能夠更好地改善神經(jīng)元功能并減少神經(jīng)病變。

參考文獻(xiàn)：

1.Matthews FE, Arthur A, Barnes LE, et al, Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Collaboration. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet 2013;382:1405-12. doi:10.1016/S0140-6736(13)61570-6

2.Pontifex M, Vauzour D, Minihane A-M. The effect of APOE genotype on Alzheimer’s disease risk is influenced by sex and docosahexaenoic acid status. Neurobiol Aging 2018;69:209-20. doi:10.1016/j. neurobiolaging.2018.05.017

3.Lewis F, Schaffer SK, Sussex J, et al. The trajectory of dementia in the UK–making a difference, Office of health Economics, 2014. https://www./ system/files/private/publications/401%20-%20 Trajectory_dementia_UK_2014.pdf

4.Brookmeyer R, Gray S, Kawas C. Projections of Alzheimer’s disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset. Am J Public Health 1998;88:1337-42. doi:10.2105/ AJPH.88.9.1337

5.Norton S, Matthews FE, Barnes DE, Yaffe K, Brayne C. Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol 2014;13:788-94. doi:10.1016/ S1474-4422(14)70136-X

6.Akbaraly TN, Singh-Manoux A, Dugravot A, Brunner EJ, Kivim?ki M, Sabia S. Association of midlife diet with subsequent risk for dementia. JAMA 2019;321:957-68. doi:10.1001/ jama.2019.1432

7.Scientific Advisory Commission on Nutrition. Statement on diet, cognitive impairment and dementias. Public Health England, UK, 2018. https://assets.publishing./government/uploads/system/uploads/attachment_data/ file/685153/SACN_Statement_on_Diet_Cognitive Impairment_and_Dementias.pdf

8.Scarmeas N, Anastasiou CA, Yannakoulia M. Nutrition and prevention of cognitive impairment. Lancet Neurol 2018;17:1006-15. doi:10.1016/S1474-4422(18)30338-7

9.Lourida I, Hannon E, Littlejohns TJ, et al. Association of lifestyle and genetic risk with incidence of dementia. JAMA 2019;322:430-7. doi:10.1001/ jama.2019.9879

10.Solfrizzi V, Agosti P, Lozupone M, et al. Nutritional intervention as a preventive approach for cognitive-related outcomes in cognitively healthy older adults: a systematic review. J Alzheimers Dis 2018;64(s1):S229-54. doi:10.3233/JAD-179940

11.Arterburn LM, Hall EB, Oken H. Distribution, interconversion, and dose response of n-3 fatty acids in humans. Am J Clin Nutr 2006;83(Suppl):1467S- 76S.doi:10.1093/ajcn/83.6.1467S

12.Pottala JV, Yaffe K, Robinson JG, Espeland MA, Wallace R, Harris WS. Higher RBC EPA DHA corresponds with larger total brain and hippocampal volumes: WHIMS-MRI study. Neurology 2014;82:435-42. doi:10.1212/WNL.0000000000000080

13.Samieri C, Morris MC, Bennett DA, et al. Fish intake, genetic predisposition to Alzheimer disease, and decline in global cognition and memory in 5 cohorts of older persons. Am J Epidemiol 2018;187:933-40. doi:10.1093/aje/kwx330

14.Zhang Y, Chen J, Qiu J, Li Y, Wang J, Jiao J. Intakes of fish and polyunsaturated fatty acids and mild- to-severe cognitive impairment risks: a dose- response meta-analysis of 21 cohort studies. Am J Clin Nutr 2016;103:330-40. doi:10.3945/ajcn.115.124081

15.Zhang Y, Zhuang P, He W, et al. Association of fish and long-chain omega-3 fatty acids intakes with total and cause-specific mortality: prospective analysis of 421 309 individuals. J Intern Med 2018;284:399- 417. doi:10.1111/joim.12786

16.Wu S, Ding Y, Wu F, Li R, Hou J, Mao P. Omega-3 fatty acids intake and risks of dementia and Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2015;48:1-9. doi:10.1016/j. neubiorev.2014.11.008

17.Mozaffarian D, Forouhi NG. Dietary guidelines and health—is nutrition science up to the task?BMJ 2018;360:k822. doi:10.1136/bmj.k822

18.Ioannidis JPA. The challenge of reforming nutritional epidemiologic research. JAMA 2018; 320: 969-70. doi:10.1001/jama.2018.11025

19.Soininen H, Solomon A, Visser PJ, et al, LipiDiDiet clinical study group. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer’s disease (LipiDiDiet): a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol 2017;16:965-75. doi:10.1016/S1474- 4422(17)30332-0

20.Stonehouse W, Conlon CA, Podd J, et al. DHA supplementation improved both memory and reaction time in healthy young adults: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2013; 97:1134-43. doi:10.3945/ajcn.112.053371

21.Zhang YP, Lou Y, Hu J, Miao R, Ma F. DHA supplementation improves cognitive function via enhancing Aβ-mediated autophagy in Chinese elderly with mild cognitive impairment: a randomised placebo-controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:382-8. doi:10.1136/jnnp- 2017-316176

22.Quinn JF, Raman R, Thomas RG, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA 2010;304:1903-11. doi:10.1001/ jama.2010.1510

23.Martinsen A, Tejera N, Vauzour D, et al. Altered SPMs and age-associated decrease in brain DHA in APOE4 female mice. FASEB J 2019;33:10315-26. doi:10.1096/fj.201900423R

24.Yassine HN, Braskie MN, Mack WJ, et al. Association of docosahexaenoic acid supplementation with Alzheimer disease stage in apolipoprotein e ε4 carriers: a review. JAMA Neurol 2017;74:339-47. doi:10.1001/jamaneurol.2016.4899

25.Umhau JC, Zhou W, Carson RE, et al. Imaging incorporation of circulating docosahexaenoic acid into the human brain using positron emission tomography. J Lipid Res 2009;50:1259-68. doi:10.1194/jlr.M800530-JLR200

26.Green KN, Martinez-Coria H, Khashwji H, et al. Dietary docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-beta and tau pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels. J Neurosci 2007;27:4385-95. doi:10.1523/ JNEUROSCI.0055-07.2007

27.Cunnane SC, Courchesne-Loyer A, St-Pierre V, et al. Can ketones compensate for deteriorating brain glucose uptake during aging? Implications for the risk and treatment of Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci 2016;1367:12-20. doi:10.1111/nyas.12999

28.Cunnane SC, Courchesne-Loyer A, Vandenberghe C, et al. Can ketones help rescue brain fuel supply in later life? Implications for cognitive health during aging and the treatment of Alzheimer’s disease. Front Mol Neurosci 2016;9:53. doi:10.3389/ fnmol.2016.00053

29.Lying-Tunell U, Lindblad BS, Malmlund HO, Persson B. Cerebral blood flow and metabolic rate of oxygen, glucose, lactate, pyruvate, ketone bodies and amino acids. Acta Neurol Scand 1981;63:337-50. doi:10.1111/j.1600-0404.1981.tb00788.x

30.Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J. Altered energy metabolism in Alzheimer’s disease. J Neurol Sci 1996;139:78-82. doi:10.1016/0022- 510X(96)00033-0

31.Castellano CA, Nugent S, Paquet N, et al. Lower brain 18F-fluorodeoxyglucose uptake but normal 11C-acetoacetate metabolism in mild Alzheimer’s disease dementia. J Alzheimers Dis 2015;43:1343- 53. doi:10.3233/JAD-141074

32.Cunnane SC, Trushina E, Morland C, et al. Brain energy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disorders of ageing. Nat Rev Drug Discov 2020.

33.Croteau E, Castellano CA, Richard MA, et al. Ketogenic medium chain triglycerides increase brain energy metabolism in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2018;64:551-61. doi:10.3233/JAD-180202

34.Fortier M, Castellano C-A, Croteau E, et al. A ketogenic drink improves brain energy and some measures of cognition in mild cognitive impairment. Alzheimers Dement 2019;15:625-34. doi:10.1016/j. jalz.2018.12.017

35.Taylor MK, Sullivan DK, Mahnken JD, Burns JM, Swerdlow RH. Feasibility and efficacy data from a ketogenic diet intervention in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y) 2017;4:28-36. doi:10.1016/j.trci.2017.11.002

36.Brandt J, Buchholz A, Henry-Barron B, Vizthum D, Avramopoulos D, Cervenka MC. Preliminary report on the feasibility and efficacy of the modified Atkins diet for treatment of mild cognitive impairment and early Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2019;68:969- 81. doi:10.3233/JAD-180995

37.Neth BJ, Mintz A, Whitlow C, et al. Modified ketogenic diet is associated with improved cerebrospinal fluid biomarker profile, cerebral perfusion, and cerebral ketone body uptake in older adults at risk for Alzheimer’s disease: a pilot study. Neurobiol Aging 2020;86:54-63. doi:10.1016/j. neurobiolaging.2019.09.015

38.Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, Garvin F, Jones JJ, Costantini LC. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Nutr Metab (Lond) 2009;6:31. doi:10.1186/1743-7075-6-31

39.Xu Q, Zhang Y, Zhang X, et al. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer’s disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clin Nutr 2019;S0261-5614(19)33104-8. doi:10.1016/j.clnu.2019.10.017

40.Kashiwaya Y, Bergman C, Lee JH, et al. A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2013;34:1530-9. doi:10.1016/j. neurobiolaging.2012.11.023

41.Zilberter M, Ivanov A, Ziyatdinova S, et al. Dietary energy substrates reverse early neuronal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer’s disease.J Neurochem 2013;125:157-71. doi:10.1111/jnc.12127

42.Castellano CA, Paquet N, Dionne IJ, et al. A 3-month aerobic training program improves brain energy metabolism in mild Alzheimer’s disease: preliminary results from a neuroimaging study. J Alzheimers Dis 2017;56:1459-68. doi:10.3233/JAD-161163

43.Kirkpatrick CF, Bolick JP, Kris-Etherton PM, et al. Review of current evidence and clinical recommendations on the effects of low-carbohydrate and very-low-carbohydrate (including ketogenic) diets for the management of body weight and other cardiometabolic risk factors: a scientific statement from the National Lipid Association Nutrition and Lifestyle Task Force. J Clin Lipidol 2019;13:689-711. e1. doi:10.1016/j.jacl.2019.08.003

44.World Health Organization. Risk reduction of cognitive decline and dementia. World Health Organization, 2019. https://apps./iris/bitstream/hand le/10665/312180/9789241550543-eng.pdf?ua=1

45.Wu L, Sun D. Adherence to Mediterranean diet and risk of developing cognitive disorders: An updated systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Sci Rep 2017;7:41317. doi:10.1038/srep41317

46.Shannon OM, Stephan BCM, Granic A, et al. Mediterranean diet adherence and cognitive function in older UK adults: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Norfolk (EPIC- Norfolk) Study. Am J Clin Nutr 2019;110:938-48. doi:10.1093/ajcn/nqz114

47.Hosking DE, Eramudugolla R, Cherbuin N, Anstey KJ. MIND not Mediterranean diet related to 12-year incidence of cognitive impairment in an Australian longitudinal cohort study. Alzheimers Dement 2019;15:581-9. doi:10.1016/j. jalz.2018.12.011

48.Smith PJ, Blumenthal JA, Babyak MA, et al. Effects of the dietary approaches to stop hypertension diet, exercise, and caloric restriction on neurocognition in overweight adults with high blood pressure. Hypertension 2010;55:1331-8. doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.109.146795

49.Morris MC, Tangney CC, Wang Y, Sacks FM, Bennett DA, Aggarwal NT. MIND diet associated with reduced incidence of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2015;11:1007-14. doi:10.1016/j. jalz.2014.11.009

50.Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet 2015;385:2255-63. doi:10.1016/S0140- 6736(15)60461-5

51.Lehtisalo J, Leva?lahti E, Lindstro?m J, et al. Dietary changes and cognition over 2 years within a multidomain intervention trial-The Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER). Alzheimers Dement 2019;15:410-7. doi:10.1016/j. jalz.2018.10.001

52.Marti?nez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. Virgin olive oil supplementation and long-term cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomized, trial. J Nutr Health Aging 2013;17:544-52. doi:10.1007/ s12603-013-0027-6

53.Aridi YS, Walker JL, Wright ORL. The association between the mediterranean dietary pattern and cognitive health: a systematic review. Nutrients 2017;9:674. doi:10.3390/nu9070674

54.Sommerlad A, Sabia S, Singh-Manoux A, Lewis G, Livingston G. Association of social contact with dementia and cognition: 28-year follow-up of the Whitehall II cohort study. PLoS Med 2019;16:e1002862. doi:10.1371/journal. pmed.1002862

55.Gallaway PJ, Miyake H, Buchowski MS, et al. Physical activity: a viable way to reduce the risks of mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease, and vascular dementia in older adults. Brain

Sci 2017;7:22. doi:10.3390/brainsci7020022

56.Valdes AM, Walter J, Segal E, Spector TD. Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ 2018;361:k2179. doi:10.1136/bmj.k2179

57.De Filippis F, Pellegrini N, Vannini L, et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut 2016;65:1812-2. doi:10.1136/ gutjnl-2015-309957

58.Garcia-Mantrana I, Selma-Royo M, Alcantara C, Collado MC. Shifts on gut microbiota associated to Mediterranean Diet adherence and specific dietary intakes on general adult population. Front Microbiol 2018;9:890. doi:10.3389/ fmicb.2018.00890

59.Schroeder FA, Lin CL, Crusio WE, Akbarian S. Antidepressant-like effects of the histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, in the mouse. Biol Psychiatry 2007;62:55-64. doi:10.1016/j. biopsych.2006.06.036

60.Li D, Ke Y, Zhan R, et al. Trimethylamine-N-oxide promotes brain aging and cognitive impairment in mice. Aging Cell 2018;17:e12768. doi:10.1111/ acel.12768

原文鏈接：Jennings A , Cunnane S C , Minihane A M . Can nutrition support healthy cognitive ageing and reduce dementia risk?[J]. BMJ, 2020, 369.

作者｜Amy Jennings, Stephen C Cunnane 和 Anne Marie Minihane

編譯｜C。