阿爾茨海默?。ˋD），已然成了當(dāng)下老年人最憂慮的問(wèn)題之一。

在缺乏相關(guān)治療方法的前提下，預(yù)防就顯得至關(guān)重要。大量證據(jù)表明，生活方式（如體力活動(dòng)和認(rèn)知刺激）可能會(huì)減輕與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降，延緩AD的發(fā)生，并增強(qiáng)認(rèn)知儲(chǔ)備（如思維速度和記憶力）[1-6]。

但是，其中的獲益竟然也“因人而異”。

近日，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的Judy Pa博士和她的研究團(tuán)隊(duì)研究者發(fā)表在Neurology上的一項(xiàng)研究表明[7]，參加的體力活動(dòng)越多，女性的思維速度儲(chǔ)備就越快，男性卻沒(méi)有觀察到這種關(guān)聯(lián)。但是，無(wú)論男女，參加更多的腦力活動(dòng)均與思維速度儲(chǔ)備增加有關(guān)。

同時(shí)，AD風(fēng)險(xiǎn)基因APOE 4會(huì)減弱女性的體力活動(dòng)和腦力活動(dòng)獲益。

論文首頁(yè)截圖

雖然一些回顧性研究的薈萃分析結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知能力之間的關(guān)系在女性中比男性更強(qiáng)[8,9]，但最近的的前瞻性研究（包括一項(xiàng)運(yùn)動(dòng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）顯示男性在運(yùn)動(dòng)后的認(rèn)知能力提升比女性更大[10]。所以男女相比，到底誰(shuí)更能從運(yùn)動(dòng)中獲益呢？

眾所周知，APOE 4是AD的風(fēng)險(xiǎn)基因。那么，生活方式因素與認(rèn)知儲(chǔ)備之間的關(guān)聯(lián)是如何受性別和APOE 4影響的呢？為了弄清楚這一問(wèn)題，研究人員利用華盛頓高地-英伍德哥倫比亞老齡化項(xiàng)目（WHICAP）設(shè)計(jì)了這項(xiàng)研究。

研究納入了758名參與者，平均年齡為76歲，62%為女性。其中，有些人沒(méi)有思維或記憶問(wèn)題（CN），有些人有輕微的認(rèn)知障礙（MCI），還有些人患有癡呆癥。參與者進(jìn)行了腦部掃描、思維速度和記憶力測(cè)試，并采用限制性同分型測(cè)定APOE基因型[11]。

為了量化生活方式因素，研究者們采納了代謝當(dāng)量（METS）和認(rèn)知活動(dòng)（COGACT）兩項(xiàng)指標(biāo)。METS由使用Godin休閑運(yùn)動(dòng)問(wèn)卷[12]評(píng)估的身體活動(dòng)轉(zhuǎn)換而來(lái)，并構(gòu)建為分鐘數(shù)×次數(shù)×系數(shù)（9表示劇烈活動(dòng)，5表示中等活動(dòng)，3表示輕度活動(dòng)）。

COGACT定義為在過(guò)去13個(gè)月內(nèi)參與以下活動(dòng)的總分：閱讀雜志、報(bào)紙或書(shū)籍；上課；打牌或賓果游戲[13]。認(rèn)知儲(chǔ)備是當(dāng)人們擁有強(qiáng)大的思維能力時(shí)可以產(chǎn)生的緩沖，該研究關(guān)注的記憶和思維速度儲(chǔ)備，分別通過(guò)選擇性提醒測(cè)試（完全回憶、立即回憶和延遲回憶）和顏色追蹤測(cè)試A和B量化[14]。

研究者們首先分析了性別是如何改變生活方式因素與認(rèn)知儲(chǔ)備之間的關(guān)聯(lián)的。在不考慮性別時(shí)，所有參與者的METS與思維速度儲(chǔ)備呈正相關(guān)（β=0.05，95% CI: 0.01-0.08）。但性別分層分析顯示，此關(guān)聯(lián)僅在女性中存在（β=0.04，95% CI: 0-0.08），而男性中則未觀察到。此外，無(wú)論男性還是女性，METS都與記憶儲(chǔ)備無(wú)關(guān)（β=0.004，95% CI: -0.04-0.05）。

METS與思維速度和記憶儲(chǔ)備之間的關(guān)系

對(duì)于COGACT而言，所有參與者的COGACT與思維速度儲(chǔ)備存在正相關(guān)（β=0.13，95% CI: 0.05-0.21），不因性別而異。但具體來(lái)看，性別差異還是有點(diǎn)明顯，平均每多參加一次認(rèn)知活動(dòng)，思維處理速度的老化就會(huì)減少13年，如果根據(jù)性別區(qū)分，女性減少10年，男性減少17年。與此相反，雖然COGACT與記憶儲(chǔ)備無(wú)關(guān)聯(lián)（β=0.04，95% CI: -0.03-0.11），但性別分層分析顯示，在女性中有正相關(guān)的趨勢(shì)（β=0.06，95% CI: -0.02-0.14），而男性則不然。

COGACT與思維速度和記憶儲(chǔ)備之間的關(guān)系

緊接著，研究人員將關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)移到APOE 4攜帶狀態(tài)上，發(fā)現(xiàn)APOE 4等位基因的存在調(diào)節(jié)了女性METS與思維速度儲(chǔ)備之間的關(guān)系（β=0.08，95% CI: 0-0.15）。即與APOE 4攜帶者相比，非攜帶者女性在METS和思維速度儲(chǔ)備之間具有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)（β=0.06，95% CI: 0.02-0.11），而男性則不受APOE 4等位基因調(diào)節(jié)。同時(shí)，APOE 4等位基因也不影響METS與記憶儲(chǔ)備之間的關(guān)系。

APOE e4攜帶狀態(tài)對(duì)METS與速度和記憶儲(chǔ)備的性別分層關(guān)系

與METS類似，APOE 4等位基因也調(diào)節(jié)了女性COGACT與思維速度儲(chǔ)備之間的關(guān)系（β=0.24，95% CI: 0.03-0.44），即女性攜帶APOE 4會(huì)減弱COGACT與思維速度儲(chǔ)備的有益關(guān)系（β=-0.11，95% CI: -0.31-0.09）。男性中并沒(méi)有觀察到顯著的APOE 4調(diào)節(jié)。此外，在COGACT與記憶儲(chǔ)備的關(guān)聯(lián)中，也發(fā)現(xiàn)了女性中APOE 4的調(diào)節(jié)，不攜帶APOE 4會(huì)使COGACT與記憶儲(chǔ)備的正相關(guān)變得顯著（β=0.15，95% CI: 0.05-0.25）。

APOE 4攜帶對(duì)COGACT與速度和記憶儲(chǔ)備的性別分層關(guān)系

總的來(lái)說(shuō)，該研究提出在生活方式因素對(duì)認(rèn)知儲(chǔ)備的有益關(guān)聯(lián)中，性別和APOE 4攜帶狀態(tài)是需要考慮的重要因素。

然而，本研究值得注意的一點(diǎn)是，活動(dòng)分?jǐn)?shù)來(lái)自參與者自我報(bào)告的問(wèn)卷答案，而這可能因性別或認(rèn)知障礙個(gè)體存在記憶偏差而導(dǎo)致結(jié)果不是那么準(zhǔn)確。

未來(lái)的研究應(yīng)利用客觀活動(dòng)水平（如加速度計(jì)）來(lái)測(cè)量體力活動(dòng)，這將有助于確定該研究結(jié)果的有效性。此外，未來(lái)的研究需要檢驗(yàn)生活方式活動(dòng)與認(rèn)知儲(chǔ)備之間的因果關(guān)系，以及性別和APOE 4如何改變因果關(guān)系，這將有利于根據(jù)性別和APOE 4狀態(tài)制定更精確的生活方式建議。

參考文獻(xiàn)

[1] Verghese J, Lipton RB, Katz MJ, et al. Leisure activities and the risk of dementia in the elderly. N Engl J Med. 2003;348(25):2508-2516. doi:10.1056/NEJMoa022252

[2] Cheng ST. Cognitive Reserve and the Prevention of Dementia: the Role of Physical and Cognitive Activities. Curr Psychiatry Rep. 2016;18(9):85. doi:10.1007/s11920-016-0721-2

[3] Casaletto KB, Rentería MA, Pa J, et al. Late-Life Physical and Cognitive Activities Independently Contribute to Brain and Cognitive Resilience. J Alzheimers Dis. 2020;74(1):363-376. doi:10.3233/JAD-191114

[4] van Praag H, Kempermann G, Gage FH. Neural consequences of environmental enrichment. Nat Rev Neurosci. 2000;1(3):191-198. doi:10.1038/35044558

[5] Brown BM, Peiffer JJ, Martins RN. Multiple effects of physical activity on molecular and cognitive signs of brain aging: can exercise slow neurodegeneration and delay Alzheimer's disease?. Mol Psychiatry. 2013;18(8):864-874. doi:10.1038/mp.2012.162

[6] Voss MW, Vivar C, Kramer AF, van Praag H. Bridging animal and human models of exercise-induced brain plasticity. Trends Cogn Sci. 2013;17(10):525-544. doi:10.1016/j.tics.2013.08.001

[7] Pa J, Aslanyan V, Casaletto KB, et al. Effects of Sex, APOE4, and Lifestyle Activities on Cognitive Reserve in Older Adults [published online ahead of print, 2022 Jul 20]. Neurology. 2022;10.1212/WNL.0000000000200675. doi:10.1212/WNL.0000000000200675

[8] Barha CK, Liu-Ambrose T. Sex differences in exercise efficacy: Is midlife a critical window for promoting healthy cognitive aging?. FASEB J. 2020;34(9):11329-11336. doi:10.1096/fj.202000857R

[9] Barha CK, Hsiung GR, Best JR, et al. Sex Difference in Aerobic Exercise Efficacy to Improve Cognition in Older Adults with Vascular Cognitive Impairment: Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial. J Alzheimers Dis. 2017;60(4):1397-1410. doi:10.3233/JAD-170221

[10] Stern Y, Lee S, Predovan D, P Sloan R. Sex Moderates the Effect of Aerobic Exercise on Some Aspects of Cognition in Cognitively Intact Younger and Middle-Age Adults. J Clin Med. 2019;8(6):886. Published 2019 Jun 21. doi:10.3390/jcm8060886

[11]  Hixson JE, Vernier DT. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaI. J Lipid Res. 1990;31(3):545-548.

[12]Godin G, Shephard RJ. A simple method to assess exercise behavior in the community. Can J Appl Sport Sci. 1985;10(3):141-146.

[13] Helzner EP, Scarmeas N, Cosentino S, Portet F, Stern Y. Leisure activity and cognitive decline in incident Alzheimer disease. Arch Neurol. 2007;64(12):1749-1754. doi:10.1001/archneur.64.12.1749

[14] Scarmeas N, Albert SM, Manly JJ, Stern Y. Education and rates of cognitive decline in incident Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(3):308-316. doi:10.1136/jnnp.2005.072306