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關(guān)鍵詞：李焰生 專家共識 腦血管疾病 卒中 老年癡呆及認知障礙 血管性認知功能損害 編者按：上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)科李焰生指出隨著社會、經(jīng)濟和醫(yī)學的發(fā)展,人口的壽命明顯延長,老齡化已成為我國重要的問題。與老齡化相關(guān)的巨大挑戰(zhàn)是腦血管病及認識功能損害兩大疾病的發(fā)病和患病明顯增多,給患者、家庭和社會帶來嚴重的影響。按照流行病學研究資料推算,我國可能有800萬的腦血管病患者和1600萬以上的認知功能損害的患者。近20年來,我國在腦血管病和癡呆的的基礎及臨床方面開展了不少的工作,但有關(guān)兩者的流行病學研究、臨床研究、危險因素干預研究及其相關(guān)研究開展得卻很少,因此,有必要建立血管性認知功能損箏的專家共識,推動我國在此領(lǐng)域的臨床和研究,造?；颊?。 一、血管性認知功能損害的定義和概念 1.血管性認知功能損害(vascular cognitive impairment,VCI)【1】:由血管因素導致或與之伴隨的認知功能損害,可單獨發(fā)生或與Alzheimer病(AD)伴發(fā)。 2.VCI分型【2-7】:VCI涵蓋了由血管因素導致或與之相關(guān)的各種類型和程度的認知功能損害。雖然不同研究者提出過不同的分型方法,但通常包括兩類,一類是血管性非癡呆的認知功能損害(vascular cognitive impairment no--dementia,V-CIND),其中包含主要表現(xiàn)為多認知功能域損害的血管性輕度認知功能損害(V-MCI);另一類就是傳統(tǒng)的血管性癡呆(VaD)。VaD 還可再分為:(1)多發(fā)梗死性癡呆(MID),經(jīng)典但少見;(2)皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆(SIVD),最多見;(3)關(guān)鍵部位梗死型;(4)低灌注型;(5)出血型;(6)混合型:又稱Alzheimer病(AD)伴腦血管病;(7)遺傳性。 3.VCI認識的歷史【2，4】:自1907年報道首例AD到20世紀60年代,認為早老期癡呆主要是AD,而老年期癡呆可能是腦動脈硬化導致腦血流進行性下降所產(chǎn)生的腦功能不全(cerebral insufficiency)。70年代后,老年慢性進行性癡呆被認為等同于早老期癡呆,故老年期癡呆就是AD,這樣VaD就變得少見和含糊不清了。隨著影像學的發(fā)展,1974年Hachinski提出MID以與傳統(tǒng)的腦功能不全相區(qū)別,并提出Hachinski缺血量表(HIS),以后的VaD標準均以之為基礎。90年代后,認為癡呆定義受AD的影響,片面強調(diào)記憶損害且不能早期識別可預防的患者,故提出VCI概念。 4.VCI概念的意義:(1)癡呆是嚴重的、多不可逆轉(zhuǎn)的認知功能損害用癡呆診斷就不能發(fā)現(xiàn)有認知損害但非癡呆的患者,而這些患者是二級預防和治療的重點，故使用VCI有重要的早期發(fā)現(xiàn)和干預的意義。(2)VCI患者的神經(jīng)心理學改變以執(zhí)行功能損害最為突出,而非目前癡呆診斷標準所強調(diào)的記憶損害。因此,對VCI的診斷應強調(diào)任何認知域損害都重要,強調(diào)額葉功能和皮質(zhì)下功能損害會增加診斷的敏感和特異性。(3)VCI的起病、臨床表現(xiàn)和病程差異很大,因而診斷VCI必須強調(diào)有血管危險因素或血管事件,而局灶體征、突然發(fā)病、階梯或波動樣病程及與已知卒中的時間關(guān)系并不是診斷所必需的。(4)應用VCI概念有重要的預防意義,因為引起各種認知損害的血管性危險因素是可以被識別和控制的。 二、血管性認知功能損害的流行病學 由于VCI是籠統(tǒng)的概念,不存在惟一的診斷標準,故目前還缺乏可靠完整的流行病學資料。多數(shù)研究按照傳統(tǒng)VaD標準的調(diào)查,而不同研究所得的患病率和發(fā)病率變異較大,受到選用標準及是否有神經(jīng)影像檢查的影響【2-3，5-6】。65歲以上人群的VaD年發(fā)病率約1.1％。卒中人群的VaD年發(fā)病率約8.5％[4]。15％ 60～70歲和52％ 80歲以上的卒中人群會發(fā)生癡呆,其中1/3可能為混合型癡呆。加拿大健康與老化研究發(fā)現(xiàn)在>65歲的人中,V-CIND患病率2.6％,VaD為1.5％。在>75歲的人群,有血管因素參與的認知功能損害總數(shù)超過純粹的AD。VCI的主要危險因素包括人口社會學因素(年齡、性別、種族、受教育程度等)、血管性危險因素(高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、卒中、頸動脈病、周圍血管病、高膽固醇血癥、吸煙、代謝綜合征等)、遺傳囪素(伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病和載脂蛋白ε4基因型)、腦損害(腦和海馬萎縮、雙側(cè)病變、重要部位病變、無癥狀卒中、白質(zhì)病變等)和可能的其他因素(高同型半胱氨酸血癥、肥胖等)【2-3，5-6】。 三、血管性認知功能損害的病理和發(fā)病機制 引起腦血管病變的重要形式包括梗死、出血、低灌注、栓塞和小血管病等，導致認知功能損害的卒中機制包括多部位梗死、關(guān)鍵部位(角回、顳內(nèi)下、額內(nèi)側(cè)，丘腦，內(nèi)囊膝部,尾狀核)卒中、腔隙梗死和腦白質(zhì)病變(WML)。小血管病變是SIVD的病因，其病理改變主要為腔隙梗死和WML[2,4]。血管性危險因素及腦血管病常與AD相關(guān),如60％～90％經(jīng)目前標準診斷的VaD患者腦內(nèi)有AD的病理改變,實為混合性癡呆;至少1/3的AD患者亦有血管性病變的臨床、影像學或病理學表現(xiàn)；導致VaD的血管性危險因素同樣也是AD的危險因素。 四、血管性認知功能損害的臨床表現(xiàn) VCI具有顯著異質(zhì)性,表現(xiàn)為血管性危險因素、腦血管病變類型、腦損害類型、認知功能損害類型和精神行為異常方面的多樣性,因而其臨床表現(xiàn)自然也有很大的差異,主要特征有[2-3，5-6，8-14]: 1.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):MID雖然少見,卻是VaD的經(jīng)典代表,以突然起病、波動或階梯樣病程、局灶神經(jīng)功能缺失(運動、感覺和視覺缺損,失語,其他皮質(zhì)高級功能損害)為主。大腦中動脈區(qū)以失語和忽略為主,大腦前動脈區(qū)以無動性緘默和淡漠為主,后循環(huán)區(qū)則以遺忘、失算和失認為主。SIVD可能是最多見的VCI類型,臨床表現(xiàn)相對均一,60％為隱匿起病,80％呈進展病程,易有上運動單位受累、步態(tài)異常、不穩(wěn)或易跌、排尿控制差、假性延髓麻痹及帕金森病樣表現(xiàn)。 2.神經(jīng)心理學:由于VCI的異質(zhì)性,其神經(jīng)心理學表現(xiàn)多變,個體間差異大,斑片樣損害是其特征。常見注意、執(zhí)行、語言、視覺空間能力、記憶和學習有不同程度的損害。SIVD突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能差(目標形成、起始、計劃、組織、順序、轉(zhuǎn)移、保持、抽象等能力)、信息處理速度慢和注意損害。 3.精神行為改變:SIVD患者容易出現(xiàn)各種精神行為異常,突出表現(xiàn)為抑郁(達60％)、淡漠、人格改變、精神運動遲緩、情感失控、行為異常(無抑制和反常行為)?；颊叩囊钟糁饕獮槭紕有圆詈途襁\動遲緩而非突出的情緒低落,屬于血管性抑郁。 五、血管性認知功能損害的診斷 1.VCI的診斷步驟:(1)病史:注意認知損害領(lǐng)域、發(fā)病形式、個人既往史、共病情況、家族史及受教育情況,注意知情者的旁證;(2)體格檢查:包括系統(tǒng)檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查,明確共病情況;(3)神經(jīng)心理學檢查:著重了解整體認知功能和執(zhí)行功能,還應了解記憶、語言、應用、視覺空間等能力;(4)功能判定:包括綜合性和工具性日常生活能力;(5)精神行為癥狀:評估抑郁、淡漠、人格改變和其他精神行為異常;(6)輔助檢查:明確共病和部分病因、發(fā)現(xiàn)危險因素,影像學檢查主要作用是診斷、鑒別診斷和治療決策。 2.VCI代表著不同病因、發(fā)病機制、病理改變和臨床表現(xiàn)的情況,自然也就不可能建立一個統(tǒng)一、可操作的診斷標準,而是應該按照類別分別制定診斷標準。為建立新的標準,現(xiàn)已推出了統(tǒng)一和完善各類研究數(shù)據(jù)的指南[1]。 3.VaD的診斷標準【15-18】:目前的VaD診斷標準是共識性的,不同標準間有較大差異,不能互換。常用標準包括:(1)Hachinski缺血量表,主要依據(jù)臨床表現(xiàn),只對MID敏感；(2)美國精神病協(xié)會的診斷和統(tǒng)計手冊標準【15】和國際疾病統(tǒng)計分類10標準【16】,均缺乏臨床可操作性；(3)國立神經(jīng)疾患與卒中研究所標準【17】,要求嚴格,敏感性低；(4)美國加州AD病診斷和治療中心的標準【18】,不強求記憶損害和病灶體征,敏感性高。 4.V-CIND的診斷標準【19】：（1）不符合癡呆標準；(2)認知損害被認為是血管性，有突然起病、階梯樣病程、斑片狀認知損害的證據(jù)；有動脈粥樣硬化證據(jù)、局灶體征和影像學證據(jù)；有血管性危險因素,但不含僅有血管性危險因素而無梗死/缺血體征者。 5.SIVD的診斷標準【7，9，20】:(1)臨床表現(xiàn)：①發(fā)作性輕度上運動單位損害癥狀和體征;②早期出現(xiàn)步態(tài)異常、不穩(wěn)和易跌；③早期出現(xiàn)排尿控制差；④延髓麻痹和錐體外系體征；⑤突出的執(zhí)行功能和注意差;⑥抑郁、人格、行為異常。(2)MRI標準：①白質(zhì)損害型:廣泛深部和腦室旁WML,擴展的帽長超過10mm（沿腦室前角軸測量）或不規(guī)則暈(寬度超過10mm、不規(guī)則邊、深入深部白質(zhì))和（或）彌散的融合高信號(超過25mm、不規(guī)則)或廣泛白質(zhì)病變 (無邊界的彌散高信號)和深部灰質(zhì)的腔隙梗死；②腔隙梗死突出型:深部灰質(zhì)至少5個腔隙梗死灶,中等度WML（擴展的帽、不規(guī)則暈、彌散的融合高信號或廣泛白質(zhì)病變〉；③無皮質(zhì)或皮質(zhì)下動脈支配區(qū)的非腔隙性梗死、分水嶺梗死、出血、正常顱壓腦積水或其他特殊病因的白質(zhì)病變。 6.輔助檢查:(1)神經(jīng)心理學量表檢查:可選用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)、紙牌分類、連線測查、Stroop測查、畫鐘測查、詞語流暢性和數(shù)字跨度、神經(jīng)精神問卷(NPI)、流行病學研究中心抑郁量表（CES-D）及漢密爾頓量抑郁及焦慮量表。(2)神經(jīng)影像學檢查:主要作用是描述而非診斷.應了解大血管病變、WML、腔隙梗死(額,底節(jié))和重要部位梗死,注意排除其他疾病。（3）其他常用檢查:血常規(guī)、血沉、葡萄糖、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能、血脂、心電圖、心動超生、血管多普勒超聲、胸片等。 六、血管性認知功能損害的防治 VCI的防治需要多學科的長期、聯(lián)合治療,同時要重視對患者及其家屬的教育咨詢。 1.改善認知功能:(1)有循證醫(yī)學證據(jù)的治療【21-26】:①膽堿酯酶抑制劑:病理研究提示至少40％以上的VaD患者有膽堿能神經(jīng)損傷,故提高膽堿能水平可以改善患者的認知功能。3項多奈哌齊、1項卡巴拉汀和2項加蘭他敏的安慰劑對照治療試驗,共入選患者4255例,治療24周,結(jié)果顯示認知功能(ADAS-cog評分)有一定的改善,臨床整體印象和功能有改善趨勢。應注意不良反應。②Ca2+通道拮抗劑:尼莫地平有擴張小血管和阻斷Ca2+超載的作用。2003年對14項隨機對照試驗的Meta分析結(jié)果顯示尼莫地平對VaD、AD和混合性癡呆治療有效。1項對200余例SIVD患者1年的隨機雙盲對照研究,發(fā)現(xiàn)尼莫地平能延緩患者的認知衰退,且降低患者心腦血管事件。③興奮性氨基酸受體拮抗劑:2項美金剛安慰劑對照治療試驗,共入選患者900例,治療28周,ADAS-cog評分有改善,安全性較好。(2)一些小樣本的研究提示多種治療可能有一定的療效,但需要更大樣本的臨床試驗證實。這些治療包括己酮可可堿、丙戊茶堿、吡拉西坦、奧拉西坦、銀杏葉制劑、尼麥角林、胞二磷膽堿等【21-22，24】。各類中藥制劑也急需隨機對照試驗的證實。 2.精神行為癥氏的治療:(1)對情感障礙可用選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI),其療效和安全性可靠。有試驗報道聯(lián)合使用SSRI和尼莫地平可以提高血管性情感障礙的療效[27]。(2)對激越、精神癥狀和異常行為等可選用不良反應小的不典型抗精神藥物,需密切觀察。(3)近期研究證明膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑均能相當程度地改善患者的精神行為異常。 3.預防措施:(1)預防包括一級預防(預防卒中發(fā)生)和二級預防(卒中急性期治療、卒中康復和預防復發(fā))；(2)預防VCI的關(guān)鍵是在早期識別和控制危險因素,雖然缺乏直接的預防研究的循證醫(yī)學證據(jù),但控制血管性危險因素、預防卒中發(fā)生和復發(fā)肯定是最為重要的措施,包括治療高血壓和糖尿病、調(diào)脂、抗栓、頸動脈狹窄干預等,卒中后有效的康復亦很重要;(3)重視生活方式的調(diào)整,包括飲食控制、戒煙和適度鍛煉。 七、血管性認知功能研究中應注意的問題 1.臨床/流行病學研究:應基本包括人口學、個人史、家族史和知情者的信息,特別重視對血管性危險因素的調(diào)查和識別。要有基本的體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查,注意上運動單位、錐體外系和延髓麻痹的表現(xiàn),了解步態(tài)和排尿控制情況。必須有必要的血化驗、心臟檢查和神鋒影像學檢查。最重要的方法是縱向隨訪研究。 2.神經(jīng)心理學研究:最基本的檢查應能評估總懷認知功能和執(zhí)行功能,推薦用MoCA、連線測查、范疇流暢性及畫鐘測查。限時的執(zhí)行功能測查尤其適用于評估VCI。開展較為詳細的神經(jīng)心理學檢查,則應測查執(zhí)行功能、視覺空間能力、語言、記憶和學習、精神行為。應注意不同量表的文化和語言差異。 3.神經(jīng)影像學研究:建議定量或半定量測定腦體積、梗死部位和體積、白質(zhì)病變和顏葉內(nèi)側(cè)。應注重對腦血管、腦白質(zhì)、功能和代謝的檢查。 4.基礎研究：應加強對VCI的病理、遺傳學、動物試驗和生物標志的研究。 5.治療研究：臨床治療研究設計應為雙盲隨機對照試驗,開放、非隨機和無對照的試驗容易產(chǎn)生偏倚。選擇研究人群應相對均質(zhì),以SIVD為宜。樣本量要大，隨訪時間要長。觀察工具應選廣泛接受并有多個測量值的方法,必須包括對總體認知功能、執(zhí)行功能和精神行為的評估。要有MRI檢查。要對意愿治療樣本人群進行統(tǒng)計學分析。 八、結(jié)語 腦血管疾病與認知功能損害的研究是神經(jīng)病學領(lǐng)域中發(fā)展最迅速的部分之一，雖然我們在流行病學研究方面、認知功能評估工具、臨床與影像學及病理改變相關(guān)性、分類、定義、病程、預后、治療方面有許多不知曉和不一致,但還是迫切需要有一個相對統(tǒng)一的認識。就是重視血管性危險性因素及腦血管疾病對認知的影響，糾正只注意軀體功能而忽視認知功能的傾向，強調(diào)多種工具使用，重視前瞻性縱向隨訪，注重預防干預【28】。 血管性認知功能損害專家共識組成員(按姓氏漢語拼音排列):陳海波(北),陳康寧(第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院),陳生弟(上海交通大學瑞金醫(yī)院),程焱(天津醫(yī)科大學附屬醫(yī)院)，崔麗英(北京協(xié)和醫(yī)院),高旭光(北京大學人民醫(yī)院),賀茂林（北京世紀壇醫(yī)院）,胡學強（中山醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院),賈建平(北京宣武醫(yī)院),蔣敏海(杭州市第一醫(yī)院)，李舜偉（北京協(xié)和醫(yī)院),李焰生(上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院),劉運海(中南大學湘雅醫(yī)院),盧幸明(青島大學醫(yī)學院附屬青島市立醫(yī)院),羅本燕(浙江大學附屬第→醫(yī)院),戚曉昆(海軍總醫(yī)院)王桂紅、王擁軍(北京天壇醫(yī)院),王麗娟(廣東省人民醫(yī)院),王魯寧(解放軍總醫(yī)院),王檸（福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院),王少石(上海市第一人民醫(yī)院分院),王蔭華(北京大學第一醫(yī)院)，魏東寧(解放軍309醫(yī)院),肖軍(四川省人民醫(yī)院),徐安定(暨南大學第一附屬醫(yī)院)，曾進勝（中山大學附屬第一醫(yī)院),張慶臣(浙江省人民醫(yī)院),張微微(北京軍區(qū)總醫(yī)院)，張曉君（北京同仁醫(yī)院),張苗(北京安貞醫(yī)院),周盛年(山東大學齊魯醫(yī)院) 參考文獻 [l]Hachinski V,Iadecola C,Petersen RC,et al.National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stoke Network vascular cognitive impairmentharmonization standards.Stroke,2006,37:2220-2241. 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