與功能醫(yī)學(xué)相關(guān)的血管基礎(chǔ)生理變化

? 血管疾病是血管損傷VS.血管修復(fù)的平衡出現(xiàn)失衡導(dǎo)致

? 高血壓并不是一種疾病，而是一種對(duì)血管系統(tǒng)慢性失衡的“糾錯(cuò)”反應(yīng)

? 五個(gè)有限血管反應(yīng)——最終導(dǎo)致無(wú)限的血管損傷

    o 炎癥

    o 氧化應(yīng)激

    o 自身免疫反應(yīng)

    o 基因表達(dá)的改變

    o 內(nèi)皮、血管平滑肌和心臟“功能障礙”

• 心血管疾病功能醫(yī)學(xué)干預(yù)涉及病理生理、風(fēng)險(xiǎn)介質(zhì)和血管反應(yīng)的管理，以減少下游血管反應(yīng)效應(yīng)和隨后的血管損傷。

• 個(gè)性化干預(yù)需要結(jié)合：基因組學(xué)、營(yíng)養(yǎng)、維生素、礦物質(zhì)、抗氧化劑、抗炎、抗免疫抑制劑、運(yùn)動(dòng)、體重管理、生活方式改變和藥理學(xué)制劑等。

• 需要注意：

    o 血管內(nèi)皮是最大的內(nèi)分泌器官。

    o 動(dòng)脈粥樣硬化和血管疾病是血管內(nèi)皮損傷的結(jié)果。

? 一氧化氮（NO）生理學(xué)基礎(chǔ)

    o 血管健康是NO和血管緊張素-II（Ang-II）的平衡

    o NO→↑c(diǎn)GMP→↑c(diǎn)AMP具有以下有益效果：
    ? 血管舒張

    ? 降低內(nèi)皮和血管通透性

    ? 減少白細(xì)胞（WBC）粘附

    ? 減少血管中層平滑肌增殖、生長(zhǎng)和遷移反應(yīng)

    ? 減少血栓形成，抑制血小板

    ? 減少氧化應(yīng)激、炎癥和血管免疫功能障礙

    ? 改善胰島素抵抗

    ? 減少動(dòng)脈粥樣硬化和心血管病

? 血管內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）

    o NO由eNOS在血管內(nèi)皮、血小板、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元和血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）中合成。

? 如何支持NO生產(chǎn)和增加NO生物利用度

    o 底物：L-精氨酸、瓜氨酸、內(nèi)源性甲基-精氨酸、LA-419（一氧化碳供體）

    o eNOS輔助因子：四氫生物喋呤（BH4）、谷胱甘肽、FAD（來(lái)自維生素B2，黃素腺嘌呤二核苷酸，又稱活性型維生素B2）

    o eNOS共用底物：NADH（來(lái)自維生素B3，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）

    o 處方藥物：他汀類藥物、阿司匹林（ASA）、血管緊張素2受體阻滯劑（AT2RB）、血管緊張素受體阻滯劑（ACEI）、鈣離子拮抗劑（CCB）、雌激素等

    o 生活方式：運(yùn)動(dòng)、抗氧化飲食

? 增加cGMP→↑c(diǎn)AMP的藥物：磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）、偉哥、希愛(ài)力、艾力達(dá)

? 促進(jìn)NO生產(chǎn)的21種好處

    o NO是強(qiáng)大的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑

    o 保持基礎(chǔ)血管張力

    o 抑制血管中層平滑肌細(xì)胞（VSMC）遷移和增殖

    o 抑制白細(xì)胞在內(nèi)皮粘附

    o 抑制血小板聚集和顆粒分泌

    o 在血管的結(jié)構(gòu)和重塑中有重要作用

    o 抑制VSMC增殖

    o 抑制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化

    o 抑制內(nèi)皮素-1（ET-1）產(chǎn)生，NO抑制ET-1產(chǎn)生的mRNA表達(dá)

    o NO抑制ET-1對(duì)內(nèi)皮素A（ET-A）受體的作用

    o 促進(jìn)凋亡

    o 保護(hù)抑制靶器官損害（左室擴(kuò)張、腎、心臟、腦等損害）

    o 降低血管內(nèi)皮通透性

    o 抑制粘附分子（CAM's）的表達(dá)

    o 抑制TNFα在內(nèi)皮中誘導(dǎo)的NF-kB活化

    o 腎血管舒張有利尿和利鈉作用

    o 抑制醛固酮在腎上腺皮質(zhì)中的分泌

    o 抑制血小板與裸露的內(nèi)皮血管壁之間相互作用

    o 抑制血小板粘附到內(nèi)皮細(xì)胞層

    o 抑制促炎細(xì)胞因子

    o 調(diào)節(jié)壓力感受器反射

? 前列環(huán)素2（PGI2）

藥物：COX-2抑制劑可能→↓PGI2 & ↓cAMP→介導(dǎo)的痙攣 & BP↑

? 血管緊張素抑制劑（ACEI）& 血管緊張素

    o 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在急性狀態(tài)下可以自救，但如果長(zhǎng)期過(guò)度刺激會(huì)導(dǎo)致血管疾病。

    o 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶催化血管緊張素I（Ang-I）生成血管緊張素II（Ang-II），后者是強(qiáng)烈的血管收縮劑和腎上腺皮質(zhì)類醛固酮釋放的激活劑。ACEI通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ的生物合成，從而抑制高血壓。

    o 血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）會(huì)使Ang-II水平降低8-10倍。

? 內(nèi)皮素-1（ET-1）

    o ET-1是最強(qiáng)的血管收縮劑。

    o 處方藥物：鈣通道阻滯劑（CCB）是最有效的ET-1抑制劑。

    o CCB減少血管成形術(shù)（PCI）后的血管收縮、血管重塑、斑塊破裂。

? 血管緊張素II（AT-II）

    o 血管緊張素-1（AT-1）受體：血管收縮，水鈉潴留，生長(zhǎng)刺激，疾病進(jìn)展。

    o 血管緊張素-2（AT-2）受體：血管擴(kuò)張劑，生長(zhǎng)抑制，抗炎，抗氧化劑，抗血栓形成。

? 細(xì)胞膜窖（Caveolae）

    o 內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)膜的脂質(zhì)雙層內(nèi)的脂質(zhì)窖樣內(nèi)陷微區(qū)。

    o 與飲食和血漿中營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)有關(guān)，是ROS和NO生物利用度變化導(dǎo)致的炎癥結(jié)果，形成的窖樣內(nèi)陷。

    o 窖蛋白-1（Caveolin-1）是一種細(xì)胞膜窖樣內(nèi)陷蛋白，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵。

    o 膳食歐米伽3脂肪酸EPA / DHA改變，破壞細(xì)胞膜窖樣內(nèi)陷，增加NO（?BP），減弱動(dòng)脈粥樣硬化。

? 細(xì)胞膜窖（Caveolae）的飲食干預(yù)

    o 植物衍生多酚：水果、蔬菜、白藜蘆醇、槲皮素、紅葡萄酒、綠茶（EGCG）、黑巧克力，以及各種黃酮，包括大豆黃酮和染料木素等。

? 模式識(shí)別受體（PRR，指存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠直接識(shí)別結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面的某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體）和炎癥。

    o PRR / DAMPS：內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（DAMP）是創(chuàng)建在 “無(wú)菌炎癥” 組織損傷和PRR激活基礎(chǔ)上的。

    o 修飾的低密度脂蛋白（例如氧化的LDL）是初級(jí)內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（DAMP）。

? 動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)鍵因素

    o 動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥在早期共有類似的機(jī)制。

    o 脂質(zhì)條紋是斑塊發(fā)生的最早階段，它是可逆的。 

    o 動(dòng)脈粥樣硬化是血管壁的一種疾病，而不是管腔疾病。

? CAPWA：計(jì)算機(jī)動(dòng)脈脈搏波形分析（C1 + C2）

? EBT：電子束斷層掃描（CAC和CVS）：斑塊

? CWIMT：頸動(dòng)脈壁內(nèi)膜厚度

? ABI：踝臂指數(shù)

? ECHO（超聲心動(dòng)圖）：評(píng)估左室肥厚（LVH）和舒張功能障礙

? MRI / MRA腦：亞臨床缺血性微小心梗死灶和白質(zhì)缺血

? BA-FMD：臂動(dòng)脈血流介導(dǎo)擴(kuò)張

? 前臂體積描記術(shù)：無(wú)創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測(cè)系統(tǒng)（ENDOPAT）和舒張壓力（DTM）：內(nèi)皮功能障礙

? CT血管造影：冠狀動(dòng)脈CT

? 心臟MRI

? 乙酰膽堿輸注實(shí)驗(yàn)

? 心臟PC-MRI：相位對(duì)比MRI（斑塊負(fù)荷）

? IVUS：血管內(nèi)超聲

? TER A / B：毛細(xì)血管白蛋白漏出率

? 24 HR MAU：24小時(shí)微量白蛋白尿

? 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素：血壓、血脂、血糖、糖化血紅蛋白（HBA1c）、同型半胱氨酸等。

? 新發(fā)危險(xiǎn)因素：高敏C反應(yīng)蛋白（HS-CRP）、細(xì)胞粘附因子（CAMS）、血管性血友病因子（VWF）、組織型纖溶酶原激活劑（tpa）/ 纖溶酶原激活劑抑制劑（PAI）（tPA / PAI）比、不對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）、腎上腺髓質(zhì)素、集成纖維細(xì)胞（CSF）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細(xì)胞因子、氧化產(chǎn)物、胰島素等超過(guò)400種心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

? PET-衍生的心肌血流量

? 血管應(yīng)是治療動(dòng)脈硬化的非藥物和藥物預(yù)防和治療的最初和主要目標(biāo)。

? 治療應(yīng)針對(duì)內(nèi)皮和動(dòng)脈壁。 

? 動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病開(kāi)始于血管管腔外疾病。

? 動(dòng)脈粥樣硬化和血管疾病有“餐后現(xiàn)象”。

? 炎癥性食物加上高血糖和高甘油三酯血癥誘發(fā)氧化應(yīng)激，自身免疫性血管功能障礙，內(nèi)毒素血癥和炎癥。

? 內(nèi)皮功能障礙（ED）：動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓的起源

    o ED是血管疾病中的最早的事件，最終導(dǎo)致血管中的功能和結(jié)構(gòu)變化。ED可以發(fā)生在缺乏動(dòng)脈粥樣硬化，只有危險(xiǎn)因素存在時(shí)。ED早于臨床動(dòng)脈粥樣硬化事件很多年。

    o ED在血管穩(wěn)態(tài)機(jī)制失衡時(shí)發(fā)生，出現(xiàn)血管緊張，潛在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，產(chǎn)生炎癥、氧化應(yīng)激和血管壁通透性增加。

    o 糾正和治療ED和異常的動(dòng)脈粥樣硬化形成，從而減少心血管事件。

? 血管內(nèi)皮功能

    o 血管舒縮

    o 血管生長(zhǎng)

    o 血栓形成

    o 炎癥

    o 氧化/還原

    o 滲透性

    o 免疫功能

? NO、cAMP和cGMP的相互作用

? 血管健康是NO和Ang-II的平衡

? 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在急性狀態(tài)下可以自救，但如果長(zhǎng)期過(guò)度刺激會(huì)導(dǎo)致血管疾病。

? 細(xì)胞膜-受體-離子通道和膜流動(dòng)性決定細(xì)胞的內(nèi)外通訊

? 細(xì)胞膜的窖樣內(nèi)陷在信息交換中的作用

? 細(xì)胞因子：促炎癥，集落刺激和趨化性

? CAMS（細(xì)胞粘附分子）

? 動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病開(kāi)始于管腔外疾病

? 氧化應(yīng)激和抗氧化劑作為與氧化還原調(diào)節(jié)的直接和間接作用，與細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)和HSP的激素。

? 模式識(shí)別受體與PAMP，DAMP，TLRs和NOD，識(shí)別各種介質(zhì)，抗原，內(nèi)部和外部的細(xì)菌，但具有相同的下游血管反應(yīng)。

內(nèi)皮和血管功能的無(wú)創(chuàng)測(cè)量成為檢測(cè)血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)，并在臨床疾病發(fā)病前較早地開(kāi)展適當(dāng)?shù)纳罘绞?、非藥物和藥物以及整體綜合治療。