一、變更的定義及其范圍

二、GMP中變更控制的相關(guān)規(guī)定

三、變更控制的原則

四、變更風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的劃分

五、職責(zé)與分工

六、變更控制操作程序

一、變更的定義及其范圍

變更是指以改進(jìn)為目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理全過(guò)程中某一事項(xiàng)的改變，包括增加或減少事項(xiàng)。

它包括所有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的改變活動(dòng)。如：崗位人員、文件、原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、管理程序、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、容器具、零部件、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件等等。 

二、10版GMP中，“變更控制”的相關(guān)規(guī)定（共七條）

第二百四十條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

第二百四十一條　應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。

第二百四十二條　變更都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。

第二百四十三條　與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。

第二百四十四條　改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

第二百四十五條　變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。

第二百四十六條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。

三、變更控制的原則

1、企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分成重大變更、主要變更、次要變更。但是在每一種分類中我們要實(shí)行分級(jí)不分類的管理原則。

變更按風(fēng)險(xiǎn)程度分級(jí)管理，不能分類管理。

公司經(jīng)常受外部環(huán)境和內(nèi)部因素的影響而頻繁發(fā)生變更活動(dòng)。

藥品生產(chǎn)的組織過(guò)程極其復(fù)雜，看似簡(jiǎn)單、微小的變更可能隱藏著巨大的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

變更控制的最佳方法是按照風(fēng)險(xiǎn)程度制定變更的分級(jí)原則，在此原則的指導(dǎo)下憑借知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和可靠的數(shù)據(jù)，對(duì)變更事項(xiàng)進(jìn)行具體問(wèn)題具體分析，即變更的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別評(píng)估，做出最恰當(dāng)?shù)淖兏鼪Q策。

2、全員參與，根據(jù)變更級(jí)別，分層級(jí)開展

變更控制工作。層級(jí)越高，負(fù)責(zé)決策的變更

級(jí)別越高。 

3、變更控制實(shí)行閉環(huán)控制模式。 

必須對(duì)變更控制過(guò)程中識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)采取有效的預(yù)防措施，加以控制或消除，并對(duì)效果進(jìn)行科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)。其控制過(guò)程循環(huán)往復(fù)，控制能力和水平呈螺旋式上升。

四、變更風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的劃分

按照風(fēng)險(xiǎn)程度劃分為A、B、C、D四級(jí)。

A級(jí)變更—潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的變更。

指與藥品管理的法律法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)有偏離，需要申請(qǐng)、審批的，或與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離， 必然造成公司巨大的經(jīng)濟(jì)和名譽(yù)損失的；或產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成高危健康損害的。高危健康損害-致畸、致殘、致突變等不可逆損傷；或危及生命，導(dǎo)致急救，甚至死亡；或不可預(yù)知的損傷。藥品原有的自然屬性導(dǎo)致的不良反應(yīng)除外。

B級(jí)變更—潛在主要風(fēng)險(xiǎn)的變更。

指與企業(yè)質(zhì)量方針、內(nèi)部規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)，或藥品GMP要求有較大偏離，可能造成公司較大的經(jīng)濟(jì)和名譽(yù)損失的；或產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成非高危健康損害的。

非高危健康損害-可預(yù)知的一過(guò)性的可逆?zhèn)虔熜Ы档停恍枰本?。藥品原有的自然屬性?dǎo)致的不良反應(yīng)除外。

C級(jí)變更—潛在一般風(fēng)險(xiǎn)的變更

指與企業(yè)質(zhì)量方針、內(nèi)部規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)，或藥品GMP要求有輕微偏離，可能造成企業(yè)微小經(jīng)濟(jì)損失的；或提示質(zhì)量趨勢(shì)向壞，不加以控制可能發(fā)展為A、B級(jí)變更的；可能對(duì)使用者健康利益產(chǎn)生微乎其微影響的。

D級(jí)變更—無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，可不加以控制。

五、職責(zé)與分工

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理組織機(jī)構(gòu)圖

質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組的變更控制職責(zé) 

組織各相關(guān)部門對(duì)重大變更事項(xiàng)（A級(jí)）進(jìn)行直接的三級(jí)評(píng)估；

授權(quán)質(zhì)量受權(quán)人召集領(lǐng)導(dǎo)小組成員單位召開風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估會(huì)議，對(duì)變更事項(xiàng)進(jìn)行三級(jí)評(píng)估。

根據(jù)評(píng)估結(jié)論做出決策。 

質(zhì)量受權(quán)人及質(zhì)量保證部的變更控制職責(zé) 

1.質(zhì)量受權(quán)人職責(zé)：

受質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組的委派，領(lǐng)導(dǎo)質(zhì)量保證部及其負(fù)責(zé)人，貫徹企業(yè)質(zhì)量方針，制定變更控制操作規(guī)程；

監(jiān)督落實(shí)質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組做出的重大變更決策（A級(jí)決策）和召集有關(guān)部門人員對(duì)決策的執(zhí)行效果開展評(píng)價(jià)；

2.質(zhì)量保證部職責(zé)：

在質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)下，監(jiān)督變更控制的日常執(zhí)行情況，對(duì)在監(jiān)督過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及各部門的一級(jí)評(píng)估結(jié)論和采取的預(yù)防措施開展二級(jí)評(píng)估、評(píng)價(jià)工作；

組織相關(guān)部門和人員定期對(duì)變更開展回顧與分析工作。對(duì)評(píng)定為A級(jí)的變更，立即報(bào)告質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組；

對(duì)評(píng)定為B級(jí)的變更進(jìn)行決策、監(jiān)督執(zhí)行和開展效果評(píng)價(jià)；

對(duì)評(píng)定為C級(jí)的變更開展二級(jí)評(píng)估，根據(jù)結(jié)論確定是否予以備案，并向有關(guān)層級(jí)（或部門）提出建議和要求。

質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組成員部門負(fù)責(zé)人及部門的變更控制職責(zé)

質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組成員部門負(fù)責(zé)人按照本部門在公司中的工作職能與分工，領(lǐng)導(dǎo)本部門履行變更控制職責(zé)。對(duì)影響或可能影響藥品質(zhì)量的各種變更采取有效措施加以控制，預(yù)防發(fā)生不可接受的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；

監(jiān)督所屬崗位及人員認(rèn)真履行崗位職責(zé)，正確執(zhí)行管理和操作規(guī)程；

對(duì)本部門提出的變更事項(xiàng)開展一級(jí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并與相關(guān)部門和人員進(jìn)行溝通；

及時(shí)向質(zhì)量保證部報(bào)告B級(jí)以上（含B級(jí)）變更事項(xiàng)及一級(jí)評(píng)估結(jié)論；

對(duì)本部門C級(jí)變更進(jìn)行決策，并報(bào)質(zhì)量保證部備案；

配合質(zhì)量保證部或其他部門對(duì)變更事項(xiàng)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作；

正確執(zhí)行質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組和質(zhì)量保證部做出的變更決策及預(yù)防措施；自覺(jué)接受質(zhì)量受權(quán)人及質(zhì)量保證部的監(jiān)督與管理。

部門以下各崗位人員職責(zé)

認(rèn)真履行本崗位職責(zé)，正確執(zhí)行管理和操作規(guī)程；

對(duì)本崗位提出的變更開展初級(jí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)防發(fā)生不可接受的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；

向所屬部門及時(shí)報(bào)告本崗位提出的變更事項(xiàng)和初級(jí)評(píng)估結(jié)論，并配合高層級(jí)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作；

正確執(zhí)行質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組、質(zhì)量保證部及所屬部門做出的變更決策及預(yù)防措施；

自覺(jué)接受質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量保證部及所屬部門的監(jiān)督與管理。

六、變更控制操作程序

變更控制操作流程圖：

變更控制由提出層級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開始，按照層級(jí)分工控制，至下一輪變更結(jié)束。

變更的提出→風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估→預(yù)防措施→必要的確認(rèn)與驗(yàn)證→變更實(shí)施 → 效果評(píng)價(jià)→文件修訂→回顧與分析→重新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估→新的變更提出 

變更的提出：

公司各層級(jí)、各部門及崗位均可根據(jù)實(shí)際需要，以改進(jìn)為目的提出相應(yīng)變更。變更的提出單位應(yīng)當(dāng)填寫《變更申請(qǐng)表》。 

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

公司對(duì)變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為一、二、三級(jí)。各層級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)組織本層級(jí)相關(guān)人員或邀請(qǐng)相關(guān)部門人員，采取頭腦風(fēng)暴法，集思廣益，匯總相關(guān)數(shù)據(jù)，選用適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法和工具，對(duì)變更事項(xiàng)進(jìn)行全面、科學(xué)的評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)論擬定恰當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，做好記錄，填寫《變更申請(qǐng)表》。如結(jié)論為風(fēng)險(xiǎn)不可控，或預(yù)防措施成本不可接受，則風(fēng)險(xiǎn)不可接受，停止變更行動(dòng)。

變更的實(shí)施：

方案或計(jì)劃的制定。經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定變更風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)后，由前述相關(guān)部門擬定變更實(shí)施方案（程度較為重要或涉及范圍較廣泛）或計(jì)劃（程度較輕或涉及范圍較?。溥^(guò)程中應(yīng)當(dāng)對(duì)擬采取的預(yù)防措施進(jìn)行成本、風(fēng)險(xiǎn)和效果預(yù)判，選擇并確定最佳方案或計(jì)劃，書面通知質(zhì)量保證部。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)、確認(rèn)、驗(yàn)證等工作，增加可行性，避免盲目性。

方案或計(jì)劃的實(shí)施。變更實(shí)施部門應(yīng)嚴(yán)格按照方案或計(jì)劃組織相關(guān)人員實(shí)施變更，并做好記錄。質(zhì)量保證部根據(jù)方案或計(jì)劃定期監(jiān)督變更的實(shí)施進(jìn)度和有關(guān)情況，并做好記錄。如在過(guò)程中發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估，并報(bào)告質(zhì)量保證部，質(zhì)量保證部按照B級(jí)風(fēng)險(xiǎn)處理。如違反了采取預(yù)防措施的原則，則立即停止變更。

采取預(yù)防措施的原則：

1.成本可接受，效果明顯，性價(jià)比適中。

2.對(duì)變更風(fēng)險(xiǎn)具有可控性、實(shí)操性和可測(cè)性，可通過(guò)計(jì)算、統(tǒng)計(jì)分析、試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)、確認(rèn)、驗(yàn)證等手段予以效果評(píng)價(jià)和確認(rèn)。 

3.不得引入更大的風(fēng)險(xiǎn)。

變更的效果評(píng)價(jià)：

A級(jí)風(fēng)險(xiǎn)變更的效果評(píng)價(jià)。

變更完成后，由質(zhì)量保證部報(bào)告質(zhì)量受權(quán)人，由質(zhì)量受權(quán)人召集質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估會(huì)議對(duì)變更效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。確認(rèn)變更達(dá)到了預(yù)期效果，采取的預(yù)防措施可將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍，則由質(zhì)量保證部撰寫變更效果評(píng)價(jià)報(bào)告，由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估會(huì)議成員單位負(fù)責(zé)人簽字，報(bào)質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組；質(zhì)量管理領(lǐng)導(dǎo)小組審議變更總結(jié)報(bào)告，通過(guò)后由組長(zhǎng)簽字批準(zhǔn)，正式執(zhí)行。變更未達(dá)到預(yù)期效果的，判定為變更失敗，由質(zhì)量保證部會(huì)同各相關(guān)部門查找原因，重新擬定變更方案。

B級(jí)風(fēng)險(xiǎn)變更的效果評(píng)價(jià)。

變更完成后，由質(zhì)量保證部組織相關(guān)部門和人員對(duì)變更效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，確認(rèn)變更達(dá)到了預(yù)期效果，采取的預(yù)防措施可將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍，則由質(zhì)量保證部撰寫變更效果評(píng)價(jià)報(bào)告，由參與評(píng)價(jià)的人員簽字確認(rèn)。質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后，正式執(zhí)行。變更未達(dá)到預(yù)期效果的，判定為變更失敗，由質(zhì)量保證部會(huì)同各相關(guān)部門查找原因，重新擬定變更方案或計(jì)劃。

C級(jí)風(fēng)險(xiǎn)變更的效果評(píng)價(jià)。

變更完成后，由變更實(shí)施部門組織本部門人員或邀請(qǐng)其他相關(guān)部門人員對(duì)變更效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。確認(rèn)變更達(dá)到了預(yù)期效果，采取的預(yù)防措施可將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍，則由變更實(shí)施部門撰寫變更效果評(píng)價(jià)報(bào)告，由參與評(píng)價(jià)的人員簽字確認(rèn)。變更未達(dá)到預(yù)期效果的，判定為變更失敗，由變更實(shí)施部門查找原因，重新擬定變更方案或計(jì)劃，報(bào)質(zhì)量保證部備案。

文件修訂：

部門應(yīng)當(dāng)立即按照《文件管理規(guī)程》進(jìn)行修訂文件工作，并報(bào)質(zhì)量保證部審核。通過(guò)審核的文件由質(zhì)量保證部按照《文件管理規(guī)程》統(tǒng)一印發(fā)、存檔。失效文件應(yīng)當(dāng)按文件管理規(guī)程由質(zhì)量保證部統(tǒng)一回收、存檔和銷毀。

回顧與分析：

A、B級(jí)風(fēng)險(xiǎn)變更的事項(xiàng)，應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量保證部每3個(gè)月組織一次階段性回顧與分析，連續(xù)三次。重點(diǎn)針對(duì)變更后的效果穩(wěn)定性、質(zhì)量穩(wěn)定性、系統(tǒng)影響性及新風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧和分析，并形成《變更事項(xiàng)回顧與分析報(bào)告》。

C級(jí)風(fēng)險(xiǎn)變更的事項(xiàng)，應(yīng)當(dāng)由變更實(shí)施部門每6個(gè)月組織一次階段性回顧與分析，連續(xù)兩次。重點(diǎn)針對(duì)變更后的效果穩(wěn)定性、質(zhì)量穩(wěn)定性、系統(tǒng)影響性及新風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧和分析，并形成《變更事項(xiàng)回顧與分析報(bào)告》，報(bào)質(zhì)量保證部審查、備案。

重新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

如變更事項(xiàng)回顧與分析過(guò)程中發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)當(dāng)按照《偏差處理操作規(guī)程》重新開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取必要的糾正與預(yù)防措施。

資料歸檔保存：

變更事項(xiàng)完成后，由質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)將全部資料歸檔保存。包括：變更申請(qǐng)表、變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)資料、預(yù)防措施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估資料、方案或計(jì)劃、各種原始記錄和報(bào)告等。