兒童消化道過敏

一、消化道過敏相關(guān)疾病臨床特點及診治

1.嬰兒腸絞痛  病因不清楚，牛奶蛋白過敏是其病因之一。約40%的嬰兒有腸絞痛發(fā)生，但只有不到5%的嬰兒腸絞痛是器質(zhì)性病變引起。表現(xiàn)為不可控制的哭鬧和尖叫、陣發(fā)性煩躁不安、眉頭緊皺、雙腿伸直、弓背、腹膨脹、排氣多、排便困難等，一般于生后2～4周發(fā)病，2個月達(dá)高峰，到3～4個月痊愈。其特點是健康嬰兒每天哭鬧至少3h，每周哭鬧至少3d，發(fā)作超過3周，哭鬧突發(fā)、不可預(yù)測，通常在下午和晚上。排便次數(shù)減少的患兒腸蠕動減少、腸脹氣進(jìn)而疼痛引起哭鬧；進(jìn)食后哭鬧可能是由于嬰兒胃腸反流刺激提示需要排便的信號。另有觀察顯示，濕尿布不會驚醒嬰兒，而排尿、排便的過程才刺激熟睡嬰兒大腦皮質(zhì)覺醒而引起哭鬧。

有關(guān)嬰兒腸絞痛的治療目前尚無有效方法。母乳喂養(yǎng)兒的母親應(yīng)回避可疑食物，人工喂養(yǎng)兒可用深度水解蛋白或氨基酸奶粉，低敏食物及益生菌對解除癥狀有幫助。對癥治療可采用安撫奶嘴、腹部熱敷等方法。

2.口腔變態(tài)反應(yīng)綜合征   又稱口腔過敏綜合征（OAS），是由IgE介導(dǎo)的口咽部急性過敏反應(yīng)，通常被特定食物所激發(fā)，是由特異T細(xì)胞的交叉反應(yīng)所導(dǎo)致，病情發(fā)展迅速?；純涸谶M(jìn)食某種或幾種水果、蔬菜幾分鐘后出現(xiàn)口咽部如唇、舌、上顎和咽喉部發(fā)癢不適或腫脹，常具有游走性，多在24h內(nèi)消失，且不留痕跡，多發(fā)生于花粉癥患者，這是花粉和水果或蔬菜間出現(xiàn)交叉反應(yīng)的緣故。過敏嚴(yán)重者不僅表現(xiàn)局部口腔炎癥，還可累及胃腸道、全身，確診OAS應(yīng)做皮膚點刺試驗（SPT），其比血IgE檢測更敏感。處理首先應(yīng)回避攝入引起過敏的食物，也可將水果、蔬菜煮熟或削皮后再吃，使癥狀緩解和消失。

3.過敏性直腸結(jié)腸炎   是由食物過敏引起的以直腸結(jié)腸炎性改變?yōu)樘卣鞯募膊。切律鷥杭靶雰浩谧疃嘁姷母篂a病，血便是其特點。大多起病在1～3個月內(nèi)，60%發(fā)生于母乳喂養(yǎng)兒，其中母乳中的β-乳球蛋白是主要導(dǎo)致過敏的物質(zhì)。輕者可有輕度腹瀉、便血、腹脹、腹痛、嘔吐，多不影響飲食，無貧血及生長發(fā)育遲緩。極少數(shù)嚴(yán)重者可發(fā)生營養(yǎng)不良、低蛋白血癥，明顯影響小兒生長發(fā)育。結(jié)腸鏡表現(xiàn)灶性紅斑，黏膜變脆，多發(fā)性小結(jié)節(jié)，血管減少，多發(fā)潛在糜爛、潰瘍。組織學(xué)黏膜可見較多嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）浸潤。食物激發(fā)試驗（OFC）為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因為患兒出血明顯、危險度很高，故應(yīng)為禁忌，不建議行此項檢查。結(jié)腸鏡組織學(xué)活檢腸黏膜EOS計數(shù)≥6個/HPF可確診。如患兒有明顯家族史，可在患兒出生前行宮內(nèi)食物過敏原篩查，從而避免疾病發(fā)生。診斷需結(jié)合病史，注意排除壞死性小腸結(jié)腸炎、胃腸炎、敗血癥、腸套疊等疾病引起的相似癥狀。治療需規(guī)避可疑食物。若臨床癥狀減輕或消失則可診斷，如患兒再次接觸可疑食物重新引發(fā)癥狀更有助于確診?？诜庖咧委煟∣IT）是有效的干預(yù)措施，但存在一定危險，需嚴(yán)密設(shè)計、跟蹤觀察、謹(jǐn)慎治療，做到個體化治療。

4.食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征（FPIES）  FPIES是非IgE介導(dǎo)的食物過敏導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)，是嬰兒慢性腹瀉病的主要病因。通常為生后6個月內(nèi)于進(jìn)食半小時到4h后發(fā)生，牛奶和大豆是最常見的過敏原，在4～6個月添加輔食階段，雞蛋和魚是過敏最多的食物，且患兒對固體食物耐受要晚于對液體食物耐受。分急性型FPIES和慢性型FPIES兩種亞型：急性型FPIES通常發(fā)生于4～6個月的小嬰兒；慢性型FPIES則常發(fā)生于新生兒，出生后幾天，臨床癥狀較輕，不如急性型癥狀表現(xiàn)明顯。常伴突發(fā)反復(fù)性嘔吐，大便呈稀水便，可伴嗜睡、蒼白和高鐵血紅蛋白血癥，嚴(yán)重者可發(fā)生腹水、電解質(zhì)紊亂、低血壓、休克，反復(fù)發(fā)作可引起生長發(fā)育遲緩和低蛋白血癥，不伴有IgE介導(dǎo)的相關(guān)癥狀如蕁麻疹、皮炎及哮喘等疾病。FPIES尚無導(dǎo)致死亡的相關(guān)報道，F(xiàn)PIES患兒大多在3～5歲完全緩解，少數(shù)可延到成人期。

Miceli等對FPIES診斷標(biāo)準(zhǔn)的描述更接近于臨床：（1）2歲以內(nèi)的患兒首次接觸過敏性食物2～4h，通常不超過6h出現(xiàn)的反復(fù)嘔吐、腹瀉、嗜睡等癥狀；（2）無IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)臨床癥狀；（3）避免攝入過敏性食物后癥狀緩解；（4）再次接觸過敏原2～4h再發(fā)典型癥狀。延遲診斷或誤診均可導(dǎo)致錯誤甚至有害的治療。治療首先應(yīng)回避過敏食物，最好回避至3歲，延遲添加輔食，可進(jìn)行口服免疫耐受治療，補(bǔ)充維生素D和鈣劑可緩解臨床癥狀，5-羥色胺（5-HT）3受體拮抗劑可緩解臨床癥狀。

5.麩質(zhì)過敏性腸病   又稱乳糜瀉，是一種對麩質(zhì)中麥膠蛋白或大麥蛋白發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為系患兒腸黏膜缺乏某種酶，消化道不能降解消化麥膠蛋白或大麥蛋白引起。另有觀點認(rèn)為可能是與目前小麥品種有關(guān)，其麩質(zhì)含量高，麩質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)中不富含谷氨酰胺和脯氨酸，且化學(xué)制劑的普遍應(yīng)用造成面粉中高分子物質(zhì)無法分解，均導(dǎo)致人類攝取麩質(zhì)易患胃腸道和免疫系統(tǒng)疾病。    

40%抗麥膠蛋白抗體表達(dá)陽性。臨床多于生后9～18個月發(fā)病，表現(xiàn)為腸內(nèi)癥狀和腸外癥狀，腸內(nèi)癥狀主要有厭食、慢性腹瀉，大便外觀色淺、散爛，似麥片粥，氣味難聞，常伴嘔吐、腹痛、腹脹等，可繼發(fā)感染造成惡性循環(huán)，加重病情，導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩，低蛋白水腫；腸外癥狀有頭痛、嗜睡、注意力不集中、共濟(jì)失調(diào)和反復(fù)口腔潰瘍等。

本病常伴其他疾病如糖尿病、橋本甲狀腺炎和21-三體綜合征。病理可見小腸黏膜細(xì)胞變扁平，絨毛萎縮，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯增多等表現(xiàn)。診斷可做免疫學(xué)檢測，進(jìn)行抗麥膠蛋白抗體和抗肌內(nèi)膜蛋白抗體測定，陽性率可超過99%，若陰性可排除本病，腸鏡可輔助診斷。治療需選用無麩質(zhì)飲食，其他包括營養(yǎng)對癥治療，酵母乳酸菌和真菌蛋白酶能通過蛋白水解酶的作用明顯降低麩質(zhì)濃度，使之完全降解緩解臨床癥狀。

6.嗜酸細(xì)胞性食管炎（EoE）  EoE是一種慢性免疫炎癥介導(dǎo)的以EOS單獨浸潤食管壁為特征的疾病。該病與胃食管反流?。℅ERD）有相似癥狀，食物過敏是EoE主要病因，其他還有環(huán)境因素如空氣、季節(jié)變化、花粉等因素，且相互之間常有交叉反應(yīng)。從發(fā)生食物過敏到確診EoE平均需要2.4年，癥狀呈逐漸進(jìn)展。50%～80%的患兒同時患另一種過敏性疾病，如濕疹、哮喘、過敏性鼻炎等，食物特異性IgE陽性、SPT陽性，EoE多有家族史，其父母、同胞可有EoE發(fā)病或其他過敏性疾病。臨床多見于年長兒，男孩多于女孩，臨床表現(xiàn)有典型年齡特點，嬰幼兒患病主要表現(xiàn)為拒食、哭鬧、嘔吐、生長發(fā)育遲緩等；嬰幼兒患病危險因素主要包括：過早應(yīng)用抗生素、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、缺乏母乳喂養(yǎng)等。年長兒表現(xiàn)為非特異性腹痛、反流、燒心，嚴(yán)重者有吞咽困難、胸痛、嘔吐、體重不增等。常見并發(fā)癥有食管狹窄，繼發(fā)性GERD、感染和食管穿孔。輔助檢查主要為消化道內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查，內(nèi)鏡表現(xiàn)見食管呈皺紋紙樣，食管黏膜水腫質(zhì)脆、線樣縫隙、白色點狀滲出或斑塊，環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成，食管狹窄，偶見食管穿孔。超聲內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)，食管縱行肌功能異常，環(huán)行肌收縮正常。內(nèi)鏡檢查常呈非特異性，組織學(xué)檢查示，食管壁可見大量EOS浸潤。診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前依據(jù)美國胃腸病學(xué)會2007年診治指南中提出的標(biāo)準(zhǔn)。具體為：具有食管炎癥狀，排除EOS增多的其他因素，胃腸道其他部位正常，EOS浸潤（在1塊或多塊食管組織中達(dá)15個/HPF），24hpH監(jiān)測正?；?qū)Υ髣┝克岜靡种苿≒PI）治療無效。FK506結(jié)合蛋白51（FKBP51）基因型是激素治療敏感標(biāo)志物，為患兒個體化治療提供分子學(xué)基礎(chǔ)。

治療：（1）飲食療法，解除或緩解癥狀、維持組織學(xué)持續(xù)緩解、預(yù)防并發(fā)癥和醫(yī)源性副反應(yīng)。通常采用回避容易過敏的可疑食物，食物過敏試驗可作為參考，再次添加可能過敏食物時應(yīng)逐漸添加，每種食物添加至少間隔1周，從低敏性到高敏性。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，立即停止該食物，間隔4～6周后添加下一種食物。飲食療法應(yīng)注意糾正營養(yǎng)缺乏、生長發(fā)育滯后、佝僂病、維生素缺乏等問題。（2）激素治療：分局部激素治療和全身激素治療。①局部激素治療因其生物利用度低、全身吸收少、快速被肝臟代謝，全身副反應(yīng)少而作為一線藥物治療。目前常用吞咽吸入型激素，丙酸氟替卡松氣霧劑作為經(jīng)典藥物廣泛應(yīng)用于臨床，推薦劑量為220μg，3～4次/d，最大量不超過880μg。吸入用布地奈德混懸液1～2mg/d，如療效欠佳可酌情加大藥物劑量，以不超過成人劑量為宜。建議使用維持劑量以減少復(fù)發(fā)，總療程不少于3～6個月。②全身激素治療：口服或靜脈激素治療建議在患兒病情嚴(yán)重、經(jīng)局部激素治療癥狀不能迅速緩解情況下應(yīng)用，常用醋酸潑尼松1mg/（kg·d），最大量不超過60mg，靜脈用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2mg/（kg·d）。（3）生物制劑：①SCH55700系抗IL-5單克隆抗體，文獻(xiàn)報道，該藥抑制外周血EOS計數(shù)，而對組織中EOS計數(shù)和臨床癥狀改善無明顯效果。美泊利單抗系抗IL-5受體的單克隆抗體，治療EoE有較好療效。②甲磺司特是一種新型選擇性Th2細(xì)胞因子抑制劑，抑制Th2細(xì)胞因子表達(dá)，個例報告有效，有待進(jìn)一步證實。（4）對癥治療：部分患兒對PPI治療有反應(yīng)，因PPI可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)EoE相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-13和eotaxin-3水平，抑制患兒胃酸反流癥狀。（5）食管擴(kuò)張術(shù)：對于有食管狹窄患兒，在內(nèi)科規(guī)則保守治療效果欠佳者，需采用手術(shù)治療。

7.嗜酸細(xì)胞性胃腸炎（EG）   EG是一種與免疫相關(guān)的以EOS彌漫性或局限性浸潤胃腸道為特征的慢性炎癥性疾病，發(fā)病第1年內(nèi)很少緩解。EG與EoE有著共同的發(fā)病機(jī)制和病理特征，但臨床上EG與EoE共存病例并不多見。發(fā)病以年長兒多見，新生兒、小嬰兒發(fā)病率極低。胃和小腸是最易受累部位。臨床表現(xiàn)多有腹痛、飽腹感、腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐、消化道出血及體質(zhì)量減輕等，可有胃潰瘍的發(fā)生，但是這種潰瘍對PPI治療效果欠佳，而對局部或全身激素治療有效。5%～10%的患兒可發(fā)生某些部位狹窄，如不及時診斷治療可發(fā)生腸梗阻和穿孔，腸梗阻包括由于狹窄造成的機(jī)械性梗阻和由于炎癥、水腫以及胃腸動力降低造成的功能性腸梗阻兩種因素引起。

此外，還可伴發(fā)一些全身癥狀如低熱、營養(yǎng)不良性貧血、肝損害及心肌酶升高等表現(xiàn)。胰腺炎也是較常見的并發(fā)癥，膽管炎較少見。25%的EG患兒可發(fā)生假性息肉。EG是獨立存在的疾病，并不是嗜酸粒細(xì)胞增多癥的胃腸道表現(xiàn)，二者發(fā)病機(jī)制不同，尚未見EG患兒若干年后發(fā)展為嗜酸粒細(xì)胞增多癥的報道。

EG根據(jù)EOS在胃腸壁浸潤部位分3個亞型：黏膜型、肌層型和漿膜型。這3個亞型是3種不同疾病還是同一種疾病的3種不同表現(xiàn)，目前尚不清楚。黏膜型臨床常表現(xiàn)腹痛、腹瀉等炎性癥狀；肌層病變型常表現(xiàn)狹窄或梗阻；而漿膜型常出現(xiàn)胸腔或腹腔積液，檢驗積液可見大量EOS。66%的EG患兒外周血EOS增加而骨髓中可見大量成熟的EOS。

內(nèi)鏡檢查只適用于黏膜型的診斷?？梢姴∽儾课火つこ溲?、水腫、糜爛、出血、潰瘍或結(jié)節(jié)形成等。黏膜組織活檢需采取多點活檢（6點以上）才能提高確診率。Ammoury等發(fā)現(xiàn)，12%的兒童EoE在胃部有EOS浸潤，計數(shù)＞10個/HPF，活檢黏膜組織有EOS浸潤，50%的EG患兒食管黏膜EOS計數(shù)增多，臨床可有咽下困難癥狀，這種情況局部激素治療有效。消化道造影、腹腔B超或CT可輔助診斷，目前膠囊內(nèi)鏡逐漸用于EG診斷。

    診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床應(yīng)用較多的是Talley標(biāo)準(zhǔn)，（1）有典型胃腸道癥狀；（2）消化道活組織檢查多個部位（6點以上）EOS浸潤或特征性影像學(xué)異常伴外周血EOS增多；（3）無寄生蟲感染及消化道外其他組織EOS浸潤。

治療：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為EG預(yù)后良好，但有學(xué)者認(rèn)為很難完全緩解，且復(fù)發(fā)也是其特點，因此需要較規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)、持續(xù)的治療。（1）飲食療法：同EoE，一般3～6周內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)。（2）藥物治療。①腎上腺皮質(zhì)激素仍是首選，EG激素治療不推薦局部用藥，常用醋酸潑尼松0.5～1mg/（kg·d）口服，一般服藥2～14d后癥狀明顯緩解，服用2～4周后見效逐漸減量，如病情嚴(yán)重出現(xiàn)腸梗阻等并發(fā)癥時，可靜脈用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2mg/（kg·d）。待病情完全緩解后，建議給5～10mg的小劑量維持量，總療程以2～3個月為宜，將復(fù)發(fā)降到最低限度。②氯雷他定、酮替芬：可抑制肥大細(xì)胞產(chǎn)生，長時間應(yīng)用可減少復(fù)發(fā)。③孟魯斯特鈉：理論上白三烯受體拮抗劑孟魯斯特鈉可用于治療EG，但有文獻(xiàn)報道無效。④免疫抑制劑應(yīng)用：如患兒對腎上腺皮質(zhì)激素療效不佳時，可加用免疫抑制劑，免疫抑制劑應(yīng)格外慎用，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。⑤美泊利單抗、色甘酸鈉：治療EG療效有待進(jìn)一步證實，目前正在進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗。⑥注射用澳馬珠單抗系抗IgE單克隆抗體，可有效抑制免疫反應(yīng)，但尚存在爭議。⑦手術(shù)治療：對于存在幽門梗阻或腸梗阻患兒如經(jīng)內(nèi)科治療無效，應(yīng)及時采取手術(shù)治療，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)內(nèi)科鞏固治療。

8.過敏性紫癜  腹部癥狀者伴或不伴皮膚紫癜稱腹型紫癜，占50%～75%，小腸受累最常見。臨床表現(xiàn)為劇烈的反復(fù)發(fā)作性腹痛、嘔吐、消化道出血，可為黑便、果醬樣大便或鮮血便，嚴(yán)重者可發(fā)生腸套疊、腸穿孔、梗阻甚至失血性休克。腹部體征：可有壓痛，無明顯反跳痛，肌緊張，但疼痛部位不固定。表現(xiàn)癥狀與體征分離現(xiàn)象（癥狀重、體征輕）是腹型紫癜的典型臨床特點。消化道癥狀出現(xiàn)在皮膚紫癜后，診斷并不困難。但有些患兒會出現(xiàn)在紫癜之前（腹痛早于紫癜1～4d出現(xiàn)）且部分患兒在整個病程中均沒有紫癜出現(xiàn)，需要臨床醫(yī)生有所認(rèn)識，早期確診依據(jù)內(nèi)鏡表現(xiàn)。過敏性紫癜常被誤診為闌尾炎或急腹癥而行不必要的剖腹探查術(shù)。B超表現(xiàn)為腸管壁水腫，血流增多，淋巴結(jié)腫大，腹腔或盆腔積液，重者腸套疊、腸梗阻。內(nèi)鏡示：小腸最常受累，食管和直腸少見，可見胃、十二指腸的黏膜充血、水腫、斑點樣出血，嚴(yán)重者可見多發(fā)不規(guī)則黏膜糜爛、潰瘍及出血，病變之間黏膜正常。有學(xué)者提出，在十二指腸降部不規(guī)則潰瘍可作為紫癜內(nèi)鏡下特征性改變。病理呈非特征性血管炎表現(xiàn)，管壁有壞死或血栓形成，間質(zhì)水腫，中性粒細(xì)胞和EOS浸潤。胃鏡檢查需緊密結(jié)合臨床，以減少誤診。

治療：我國2013年制定的《兒童過敏性紫癜循證診治建議》中關(guān)于腹型紫癜推薦早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可明顯緩解腹痛癥狀，減少腸套疊、腸出血風(fēng)險。推薦使用氫化可的松琥珀酸鈉5～10mg/（kg·次），必要時4～8h重復(fù)使用；也可用甲潑尼龍琥珀酸鈉5～10mg/（kg·d），病情嚴(yán)重者可采用沖擊治療劑量15～30mg/（kg·d），最大劑量不超過1000mg/d，連用3d，待嚴(yán)重癥狀控制后，改為口服并逐漸減量，總療程2～4周。其他方法可用H2受體拮抗劑、雙嘧達(dá)莫、靜點丙種球蛋白等輔助治療。

二、兒童消化道過敏的預(yù)防

預(yù)防過敏性疾病包括3個階段：一級預(yù)防，阻斷人體致敏反應(yīng)；二級預(yù)防，抑制致病后疾病發(fā)生；三級預(yù)防，避免過敏癥狀出現(xiàn)?？v觀整個過敏歷程，臨床需要重點做好一級預(yù)防?？刹扇∪缦麓胧海?）母乳喂養(yǎng)兒的母親回避各種可疑食物蛋白。（2）人工喂養(yǎng)兒需換適用水解配方奶粉（PHF）或完全水解蛋白配方奶粉（eHF）。（3）延遲輔食添加。輔食添加應(yīng)延遲生后6個月以后，不宜過早添加固體食物，牛奶制品應(yīng)在1歲以后，雞蛋添加時間為2歲，添加輔食應(yīng)從1種食物開始逐漸增加品種。（4）添加益生菌。應(yīng)該從嬰兒期即開始最好在過敏癥狀出現(xiàn)前添加益生菌，以起到預(yù)防過敏的作用?？诜嫔话阍谀c道中滯留短暫，需長期給予。