嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎是一種相對(duì)少見(jiàn)的慢性免疫介導(dǎo)的食管疾病，常與過(guò)敏性疾病相關(guān)，目前病因和病理生理學(xué)機(jī)制尚不十分明確。臨床表現(xiàn)為食管功能障礙，不同年齡癥狀不盡相同。組織病理學(xué)為診斷必需條件，但也需考慮臨床表現(xiàn)和質(zhì)子泵抑制劑反應(yīng)等。治療基礎(chǔ)是飲食療法和（或）藥物治療，飲食療法是兒童一線治療，可使疾病有效緩解；藥物療法中吞咽氟替卡松或布地奈德局部激素治療效果顯著，然而，目前缺乏長(zhǎng)期安全性和有效性數(shù)據(jù)。對(duì)于食管狹窄患兒，必要時(shí)需內(nèi)鏡下治療。而其他治療藥物，如生物制劑、免疫制劑等，須進(jìn)一步深入研究。

嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；兒童；診斷；治療

嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE）是一種由免疫介導(dǎo)的以嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）浸潤(rùn)為主要特征的慢性食管炎癥。常由于食入含有致敏原的食物所致，臨床可表現(xiàn)為吞咽困難、食物嵌頓及胸痛等，內(nèi)鏡下可有食管環(huán)、食管縱向裂隙、食管白斑及狹窄等表現(xiàn)，組織病理學(xué)可見(jiàn)食管壁內(nèi)大量EOS浸潤(rùn)。EOE作為一種慢性疾病，常易反復(fù)，控制不佳則可進(jìn)展，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量。兒童EOE需要長(zhǎng)期治療，治療的理想目標(biāo)是癥狀緩解及內(nèi)鏡、組織病理恢復(fù)正常。本文對(duì)EOE流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面進(jìn)行逐一闡述。

1    流行病學(xué)

EOE是一種全球性疾病， 北美洲和南美洲、 西歐和東歐以及澳大利亞地區(qū)報(bào)道較多， 亞洲和中東地區(qū)報(bào)道較少。EOE可影響任何年齡患者，兒童和50歲以下成人常見(jiàn)，男性更多見(jiàn)［1］。Noel等［2］報(bào)道了2000—2003年俄亥俄州兒童EOE年均發(fā)病率為1/10 000，2003年底則為4/10 000，van Rhijn等［3］報(bào)道，荷蘭兒童EOE診斷率從1996年的0.01/100 000增加到2010年的1.31/100 000。由于從2000年起對(duì)EOE的認(rèn)識(shí)程度越來(lái)越高，不同研究結(jié)果偏差較大，而兒童EOE發(fā)病率是否為上升趨勢(shì)，目前尚不十分清楚［4］。

2    發(fā)病機(jī)制

EOE發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚未完全闡明，其發(fā)生及發(fā)展被認(rèn)為涉及遺傳、免疫和環(huán)境等因素，有可能是多因素共同作用的結(jié)果。EOE發(fā)病具有家族聚集性，患者兄弟姐妹發(fā)病率比一般人高40倍，異卵雙胞胎中EOE發(fā)生率為21%，同卵雙生子可高達(dá)41%，這表明患病風(fēng)險(xiǎn)取決于遺傳和共同環(huán)境暴露［5］。EOE在患有食物過(guò)敏、鼻炎、哮喘或特應(yīng)性皮炎的患者中更普遍，因此認(rèn)為，EOE是由食物和（或）環(huán)境過(guò)敏原所引起的Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，涉及白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13，其中IL-5可誘導(dǎo)EOS分化和成熟，IL-5和IL-13刺激食管上皮細(xì)胞產(chǎn)生EOS趨化因子（eotaxin）-3，將EOS募集入食管，活化的EOS釋放促進(jìn)局部炎癥和組織損傷的多種因子［1］。食物嵌頓和吞咽困難是EOE患者的主要癥狀，這些是食管黏膜重塑和纖維化的直接后果。EOS合成和釋放的蛋白質(zhì)和介質(zhì)包括堿性蛋白（MBP）、EOS陽(yáng)離子蛋白（ECP）、EOS過(guò)氧化物酶（EPO）、EOS神經(jīng)毒素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β、IL-13和血小板活化因子（PAF），這些介質(zhì)在組織損傷和重塑中起關(guān)鍵作用［5］。目前研究已知的EOE患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因包括eotaxin-3及絲膠蛋白基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、編碼鈣蛋白酶亞家族蛋白水解系統(tǒng)的CAPN14基因等［6］。

3    臨床表現(xiàn)

EOE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，兒童癥狀常隨年齡而異，嬰兒和幼兒癥狀多為非特異性，表現(xiàn)為嘔吐、喂養(yǎng)困難及發(fā)育遲緩等，兒童可出現(xiàn)反流樣癥狀，如反酸、呃逆等，其次可有嘔吐、腹痛，青少年可出現(xiàn)吞咽困難和食物嵌塞。這種不同年齡臨床表現(xiàn)的差異，一方面與兒童表達(dá)癥狀能力有關(guān)，另一方面與隨著時(shí)間推移，疾病從炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維化有關(guān)。在特殊情況下，慢性和復(fù)發(fā)性咳嗽可能是兒童EOE的癥狀［7］。EOE常與過(guò)敏相關(guān)，尤其是在兒童中，約75%的患兒同時(shí)伴過(guò)敏性疾病，如食物過(guò)敏、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎等［8］。EOE患兒癥狀頻率和嚴(yán)重程度在不同個(gè)體間差異很大，既可表現(xiàn)頻繁且嚴(yán)重，也可間歇出現(xiàn)且程度輕，這種情況很可能導(dǎo)致疾病未被診斷或診斷延遲。目前國(guó)外篩查癥狀評(píng)分工具包括小兒EOS性腸炎活動(dòng)指數(shù)（PEDEEC）、EOE癥狀評(píng)分（PEESS）和吞咽困難癥狀問(wèn)卷調(diào)查表（DSQ）等［9］。特別需要注意的是，部分患兒可能表現(xiàn)為行為改變，如拒絕吃曾導(dǎo)致其吞咽困難的食物，有意或無(wú)意吃易于吞咽的食物，傾向于緩慢飲食、飲水，兒童會(huì)采用應(yīng)對(duì)機(jī)制來(lái)克服疾病相關(guān)癥狀，導(dǎo)致臨床低估疾病的活動(dòng)。兒童期或青春期未能早期診斷和治療則可能導(dǎo)致并發(fā)癥，如食管狹窄、繼發(fā)性胃食管反流?。℅ERD）、感染和食管穿孔，但并不發(fā)生癌變［10］。

4    實(shí)驗(yàn)室檢查

包括： 外周血EOS計(jì)數(shù)、 血清EOS陽(yáng)離子蛋白（ECP）和 IgE水平， 以及食物特異性過(guò)敏原IgE檢測(cè)等， IgE＞0.35 kU/L， ECP＞15 mg/L為異常。以往研究表明EOE的生物標(biāo)記物如EOS顆粒、 肥大細(xì)胞或細(xì)胞因子染色切片檢查可特異性識(shí)別EOE。最近一項(xiàng)研究證實(shí)，主要的基礎(chǔ)蛋白質(zhì)、 eotaxin-3和肥大細(xì)胞類胰蛋白酶水平可用于區(qū)分EOE與胃食管GERD患者。血液和糞便生物標(biāo)記物已被研究， 但是至今尚未得到證實(shí)［1］。

5    內(nèi)鏡及組織病理學(xué)表現(xiàn)

內(nèi)鏡檢查是目前診斷EOE最主要手段之一。鏡下可表現(xiàn)為：（1）食管表面白色滲出物附著，呈點(diǎn)狀、顆粒狀或隆起于黏膜表面；（2）縱向?yàn)橹鞯木€形溝樣改變；（3）食管環(huán)形結(jié)構(gòu)形成；（4）嚴(yán)重情況下出現(xiàn)食管狹窄或微小“縐紙”食管壁。食管表面白色滲出物通常由嗜酸性小膿腫所分泌，直徑1～2 mm，線形溝樣改變可能是由于食管組織水腫所致，環(huán)形結(jié)構(gòu)可能與黏膜下層纖維化相關(guān)。EOE 患兒食管狹窄呈錐形且累及范圍廣，在鋇劑造影下十分明顯［11］，而內(nèi)鏡下表現(xiàn)特異性并不強(qiáng)。少部分EOE患兒食管黏膜可無(wú)異常，但內(nèi)鏡表現(xiàn)正?；蛎訝€時(shí)也可能存在組織學(xué)異常。因此，內(nèi)鏡不能單獨(dú)用于EOE的診斷，對(duì)疑為EOE的患兒必要時(shí)可多次重復(fù)內(nèi)鏡檢查，更重要的是行食管活檢組織病理學(xué)檢查，降低漏診率。最近，一項(xiàng)內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)（EFERFS）對(duì) EOE 征象（水腫、食管環(huán)、滲出、裂隙以及狹窄）進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分［12］。

兒童EOE組織病理學(xué)改變可與成人相同，即食管上皮可見(jiàn)明顯的EOS浸潤(rùn)，≥15個(gè)/HP則考慮診斷EOE。其他組織病理學(xué)表現(xiàn)還可以為EOS脫顆粒、EOS微膿腫、固有層乳頭延長(zhǎng)、基底層增生伴隨水腫、細(xì)胞間隙增寬或海綿狀血管擴(kuò)張、上皮下組織固有層纖維化等，但這些并非EOE的典型病理學(xué)特征，單獨(dú)這些組織病理學(xué)表現(xiàn)不能用于診斷EOE［8］。由于內(nèi)鏡下活組織取材為食管上皮，很少獲得比固有層更深的組織，因此，EOE大部分組織學(xué)表征僅限于黏膜。根據(jù)Gonsalves等［13］報(bào)道，1份活檢標(biāo)本敏感度僅為55%，而5份活檢則增加至100%，為了最大限度提高診斷靈敏度，建議從近端和遠(yuǎn)端食管至少進(jìn)行2～4個(gè)活組織檢查。

6    診斷與鑒別診斷

6.1　診斷　兒童EOE診斷需結(jié)合臨床、內(nèi)鏡、病理組織學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查綜合進(jìn)行，根據(jù)美國(guó)2013年胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）關(guān)于 EOE 指南推薦，診斷EOE 需要具備以下條件：（1）有食管功能障礙的相關(guān)癥狀；（2）食管活檢顯示以EOS為主的炎癥，EOS計(jì)數(shù)≥15個(gè)/HP；（3）黏膜EOS增多僅存在于食管，且在質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療后仍持續(xù)存在；（4）排除食管EOS增多的其他原因［14］。少數(shù)EOE患兒有很強(qiáng)的EOE相關(guān)臨床表現(xiàn)以及其他組織學(xué)特征的EOS炎癥，但EOS計(jì)數(shù)＜15個(gè)/HP，因此，EOE診斷需綜合評(píng)估［15］。
6.2　鑒別診斷　正常食管黏膜中幾乎無(wú)EOS浸潤(rùn)，臨床需對(duì)所有引起食管黏膜EOS炎癥的疾病進(jìn)行鑒別，如GERD、PPI反應(yīng)性EOS增多癥（PPI-REE）、慢性食管炎、結(jié)核感染、食物過(guò)敏癥、寄生蟲感染、特發(fā)性EOS增多癥、真菌感染、炎癥性腸?。↖BD）、賁門失弛緩癥、移植物抗宿主病、惡性腫瘤、血管炎、硬皮病、藥物損害等，尤其注意與GERD以及PPI-REE的鑒別。EOE和GERD有許多類似癥狀，兒童基于臨床癥狀進(jìn)行區(qū)分十分困難。在某些情況下，這兩種疾病可能共存，如果EOE導(dǎo)致食管清除生理性反流能力受損，則可能出現(xiàn)GERD，而反流導(dǎo)致滲漏的上皮屏障通過(guò)抗原誘導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)，GERD也可能引起EOE，因此，GERD的存在不排除EOE診斷，這就使得EOE和GERD之間難以區(qū)分。Mulder等［16］提出了一種臨床和內(nèi)鏡特征的評(píng)分系統(tǒng)，以區(qū)分EOE與GERD的差異，但僅適用于年齡較大的兒童和青少年。有研究提出通過(guò)免疫組織化學(xué)染色上皮內(nèi)肥大細(xì)胞和攜帶IgE細(xì)胞來(lái)鑒別EOE和GERD。 此外，最近的一項(xiàng)研究報(bào)道可以測(cè)定食管腔內(nèi)分泌物中EOS衍生蛋白來(lái)區(qū)分兒童EOE與GERD［4］。疑似存在EOE的患兒（基于癥狀、相關(guān)內(nèi)鏡表現(xiàn)，以及食管活檢標(biāo)本中EOS≥15個(gè)/HP）接受PPI治療后EOS＜15個(gè)/HP，則考慮為PPI-REE。PPI-REE是否為 EOE 的一個(gè)亞型尚存在爭(zhēng)議。當(dāng)食管EOS增多的患兒存在另一種可能導(dǎo)致組織學(xué)變化的病癥時(shí)，不宜進(jìn)行EOE診斷，如IBD、乳糜瀉患兒也可能有食管炎癥，首先應(yīng)對(duì)原發(fā)病因進(jìn)行治療，并監(jiān)測(cè)食管炎癥，如果食管EOS增多在原發(fā)性疾病受到控制后仍持續(xù)存在，則可被診斷同時(shí)存在EOE。 EOE還與結(jié)締組織疾病有關(guān)，因此可能存在共同的致病機(jī)制，而EOE也可能發(fā)生在具有其他不相關(guān)疾病的兒童，如氣管-食管瘺、唐氏綜合征、Pfeiffer綜合征、VATER綜合征或CHARGE綜合征等，為不同的病理生理學(xué)機(jī)制［1］。

7    治療

EOE有3種主要的治療方法，通常稱為“3D方法”，即飲食、藥物和擴(kuò)張。治療目標(biāo)包括：癥狀改善、組織學(xué)緩解和改善生活質(zhì)量。藥物和飲食治療主要是針對(duì)EOE的癥狀和炎癥，但較少完全緩解，而擴(kuò)張治療用于食管重塑和纖維化并發(fā)癥。對(duì)于兒童EOE的治療建議消化內(nèi)科、變態(tài)反應(yīng)科、營(yíng)養(yǎng)科以及外科多學(xué)科進(jìn)行。
7.1　飲食療法　EOE發(fā)病被認(rèn)為與食物過(guò)敏相關(guān)，避免攝入致敏的食物，多數(shù)患兒可得到有效緩解。飲食療法由于療效佳、不良反應(yīng)少被認(rèn)為是兒童EOE治療的一線療法。包括3種不同的膳食方法。（1）要素飲食：為氨基酸配方，在緩解EOE臨床癥狀和組織學(xué)異常方面成功率超過(guò)95%，若患兒得到緩解，其他食物可緩慢地重新引入，盡管要素飲食效果好，且不良反應(yīng)少，但由于口感差、價(jià)格昂貴及一些患兒需要腸內(nèi)喂養(yǎng)等缺點(diǎn)，在某種程度上嚴(yán)格氨基酸配方難以被家長(zhǎng)及患兒接受。（2）回避飲食：目前認(rèn)為EOE與IgE和非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，根據(jù)針刺試驗(yàn)（IgE介導(dǎo)）和斑貼試驗(yàn)（非IgE介導(dǎo)）檢測(cè)過(guò)敏原結(jié)果進(jìn)行飲食回避治療，有效率為55%～70%，這種飲食回避消除了特定食物，增強(qiáng)了患兒依從性。然而這兩種特應(yīng)性試驗(yàn)不被普遍接受為食物過(guò)敏的診斷，而EOE中特異性抗體除了IgE之外還包括IgG4［17］。（3）經(jīng)驗(yàn)性飲食剔除療法：是排除最易過(guò)敏的食物，如牛奶、大豆、小麥、雞蛋、花生、樹木堅(jiān)果和魚或貝類。該方法在兒童和成人有效率幾乎達(dá)到了70%。總之，飲食中消除誘發(fā)癥狀的食物可使患兒在非藥物治療情況下得到長(zhǎng)期緩解，且可以改善食管纖維化和重塑，但是這些飲食療法，特別是要素飲食的高成本、依從性不佳以及需要多次內(nèi)鏡檢查，均為其主要缺點(diǎn)。
7.2　藥物療法
7.2.1　糖皮質(zhì)激素　糖皮質(zhì)激素可改善EOE的臨床和組織學(xué)表現(xiàn)，并可通過(guò)減少炎性細(xì)胞來(lái)減少食管纖維化和食管重塑。盡管美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）尚未批準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素作為 EOE治療藥物，但局部激素治療已經(jīng)成為臨床上主要治療方法，特別是氟替卡松和布地奈德，吞咽治療有良好的有效率。2～12周內(nèi)臨床癥狀緩解率和組織學(xué)異常改善率可達(dá) 53%～95%，且可減少長(zhǎng)期治療不良反應(yīng)［11］。吞咽吸入劑型激素的主要不良反應(yīng)為霉菌性食管炎（發(fā)生率為15%～20%）、皰疹性食管炎，但可減少口服激素所引起的全身不良反應(yīng)。而全身性糖皮質(zhì)激素，如潑尼松或甲潑尼龍，可迅速緩解食管EOS增多表現(xiàn)，改善臨床癥狀，但在逐漸減量后，癥狀和食管EOS增多可迅速再現(xiàn)，且長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)激素不良反應(yīng)，如生長(zhǎng)遲緩、骨骼異常、精神紊亂、腎上腺抑制和血脂異常等，因此，僅暫時(shí)用于需要快速改善嚴(yán)重癥狀或生長(zhǎng)遲緩的患兒，而不用于長(zhǎng)期維持治療。
7.2.2　質(zhì)子泵抑制劑　目前建議對(duì)于食管EOS增多癥的兒童進(jìn)行PPI 8周的治療后再次進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，有助于排除PPI-REE以及GERD。亦有專家提出50%～60% EOE對(duì)PPI反應(yīng)良好，建議將PPI作為一線治療［18-19］。
7.2.3　白三烯受體拮抗劑和色甘酸鈉　目前，白三烯受體拮抗劑治療EOE效果并不明確。Attwood等［20］應(yīng)用大劑量孟魯司特治療EOE，盡管能改善臨床癥狀，但沒(méi)有組織學(xué)改善的證據(jù)，且大部分患者在停藥后可能復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)研究表明，孟魯司特維持治療EOE在癥狀及組織學(xué)緩解方面均無(wú)效［21］。有研究應(yīng)用色甘酸鈉治療EOE患者，結(jié)果顯示無(wú)臨床及組織學(xué)緩解。目前證據(jù)不支持其在EOE兒童中應(yīng)用。
7.2.4　生物制劑　根據(jù)EOE發(fā)病機(jī)制制定的靶向治療為較新的治療方法，由于細(xì)胞因子在EOE發(fā)病機(jī)制中有重要作用，作為抗IL-5單克隆抗體美泊利單抗、雷曲珠單抗已在臨床中使用，對(duì)飲食治療和類固醇治療無(wú)應(yīng)答的EOE患兒，經(jīng)生物制劑治療后發(fā)現(xiàn)患兒EOS計(jì)數(shù)下降。奧馬珠單抗是人源化抗IgE單克隆抗體，其結(jié)合IgE并因此阻止肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化，但對(duì)復(fù)發(fā)或局部皮質(zhì)類固醇無(wú)效者療效欠佳［1］。抗腫瘤壞死因子（TNF）-α單抗如英夫利昔不能誘導(dǎo)EOS組織浸潤(rùn)的緩解及癥狀改善，目前不推薦用于治療EOE［22］。
7.2.5　其他藥物　包括免疫抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑等，治療EOE的效果尚未得到認(rèn)可，需要進(jìn)一步研究。
7.3　內(nèi)鏡治療　食管擴(kuò)張術(shù)一般用于食管狹窄的EOE患兒，僅在藥物或飲食治療后才被考慮，擴(kuò)張后雖然可改善 EOE 患兒癥狀，但不能阻止疾病進(jìn)展，因此，推薦擴(kuò)張后繼續(xù)飲食治療及局部應(yīng)用激素等治療。擴(kuò)張治療常需要進(jìn)行多次，術(shù)后穿孔風(fēng)險(xiǎn)約為0.3%［11，23］。一項(xiàng)多中心研究中， 約50%的患兒在單次擴(kuò)張后1年內(nèi)無(wú)癥狀， 超過(guò)40%的患兒在2年內(nèi)無(wú)癥狀，但擴(kuò)張治療后約75%的患兒出現(xiàn)中度或重度胸痛或不適，大部分可自限［24-25］。
7.4　維持治療及難治性患兒的治療　EOE常易復(fù)發(fā)，最近指南建議EOE緩解的患兒需繼續(xù)維持治療，特別是嚴(yán)重、迅速?gòu)?fù)發(fā)、食管狹窄或穿孔的患兒。對(duì)于飲食療法有效的患兒繼續(xù)維持規(guī)避飲食。局部類固醇是否應(yīng)持續(xù)治療是存在爭(zhēng)議的，因缺乏長(zhǎng)期用藥研究數(shù)據(jù)，但有學(xué)者提出將激素劑量逐漸減少到使疾病緩解的最低劑量進(jìn)行維持治療。對(duì)于初始治療無(wú)效的患兒，需重新評(píng)估，可選擇擴(kuò)大剔除飲食范圍或考慮要素配方，增加局部類固醇劑量或應(yīng)用全身性類固醇等治療。約50%的一線治療難以治愈的患兒最終對(duì)第二或三線藥物有反應(yīng)，但用藥經(jīng)驗(yàn)尚不成熟，故需進(jìn)一步探索 EOE 更有效的治療方案［1］。

綜上所述，EOE為一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，常需進(jìn)行長(zhǎng)期治療。飲食和藥物治療是兒童主要的治療方法，選用任一方法或二者聯(lián)合，都應(yīng)考慮到癥狀學(xué)、生活質(zhì)量、兒童生長(zhǎng)發(fā)育的相關(guān)問(wèn)題，進(jìn)行個(gè)體化治療。治療后應(yīng)定期隨訪和反復(fù)評(píng)估治療有效性和疾病嚴(yán)重程度，對(duì)于兒童內(nèi)鏡病理組織學(xué)檢查是惟一可靠的評(píng)估方法。EOE患兒癥狀和組織病理緩解并不一致，目前對(duì)于EOE以癥狀完全緩解（臨床治愈）、 食管EOS浸潤(rùn)消除（組織學(xué)治愈）、 內(nèi)鏡正常（內(nèi)鏡治愈）哪一項(xiàng)目作為治療終點(diǎn)尚無(wú)定論， 但治療的目標(biāo)應(yīng)是癥狀緩解和組織學(xué)改善。

參考文獻(xiàn) (略)

（2017-07-30收稿）