手性是指實物與其鏡像的關系，如同人的兩只手一樣，左手的鏡像是右手，二者不能重合。這種實物與其鏡像不能重合的性質就叫做手性。如果一種藥物具有手性因素，該藥物就是手性藥物。目前，世界上使用的化學藥物總數(shù)大約有1900種，手性藥物占50％以上。在200種常見的臨床藥物中，手性藥物多達114種。隨著手性藥物在生命科學領域的廣泛應用，手性藥物已成為國際醫(yī)藥研究的重要方向。上世紀70年代發(fā)展起來的手性催化技術是獲得手性藥物最先進的方法，但由于構成手性催化劑的手性配體很難合成、嚴重的毒副作用、繁復的生產過程和高昂的生產費用制約了其中一些藥品的推廣應用，因而制約了它的進一步發(fā)展。因而在簡化生產工藝、降低生產成本方面，中國工程院院士、教授張生勇及其團隊研究成果取得重大突破。

    1 手性

   手性是自然界的普遍特征。構成自然界物質的一些手性分子雖然從原子組成來看是一摸一樣，但其空間結構完全不同，他們構成了實物和鏡像的關系，也可比喻成左右手的關系，所以叫做手性分子。在生命的產生和演變過程中，自然界往往對一種手性有所偏愛，如自然界中，糖的構型為D-構型，氨基酸為L-構型，蛋白質和DNA的螺旋構象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活動中起著極為重要的作用。人類的生命本身就依賴于手性識別。如人們對L一氨基酸和D一糖類能夠消化吸收，而其對映體對人類沒有營養(yǎng)價值，或有副作用。

   人們對手性的研究可以追溯到1874年第一位化學諾貝爾獎獲得者Jhvan。當時他就提出了具有革命性的理論化學分子為三維結構，一些化合物存在兩種構像，且兩者互為鏡像。1886年，科學家報道了氨基酸類對映體引起人們味賞感受的差別。1956年Pfeifer根據(jù)對映體之間藥理活性的差異，總結出：一個藥物的有效劑量越低，光學異構體之間藥理活性的差異就越大。即在光學構體中，活性高的異構體與活性低的異構體之間活性比例越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個藥物它的有效劑量就越低。20世紀50年代中期，反應停(沙利度胺，Thalidomide)作為鎮(zhèn)靜劑，有減輕孕婦清晨嘔吐的作用而被廣泛應用。結果在歐洲導致1.2萬例胎兒致殘，即海豹嬰。于是1961年該藥從市場上撤消。后來發(fā)現(xiàn)沙利度胺R型具有鎮(zhèn)靜作用，而S型卻是致畸的罪魁禍首。研究人員進一步研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺任一異構體在體內都能轉變?yōu)橄鄳獙τ丑w，因此無論是S型還是R型，作為藥物都有致畸作用。1984年荷蘭藥理學家Ariens極力提倡手性藥物以單一對映體上市，抨擊以消旋體形式進行藥理研究以及上市。他的一系列論述的發(fā)表，引起藥物部門廣泛的重視。2001年諾貝爾化學獎授予了3位美日科學家，表彰他們在手性催化氫化反應和手性催化氧化反應領域所做出的重大貢獻。目前，研究和發(fā)展新的手性技術，借此獲得光學純的手性藥物，已成為許多實驗室和醫(yī)藥公司追求的目標。

   2 藥物的手性

   據(jù)統(tǒng)計，1900個藥物，具有手性中心的就有1026種，占57％?，F(xiàn)在市場上只有61種藥物是以單對映體形式存在，其余均為外消旋體(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的對映體在人體內的藥理，代謝過程，毒性和療效存在著顯著差異，大致有以下幾個類別：

   2.1 對映體之間有相同或相近的某一活性

   如丙氧芬右旋具有鎮(zhèn)痛作用，左旋具有鎮(zhèn)咳的作用，二者作用相似。而普萘洛爾左旋體和右旋體具有殺滅精子的作用，其對映體均可作為避孕藥，作用相同?？鼓幦A法林(Warfarin)以外消旋體供藥，研究發(fā)現(xiàn)其S－(-)異構體的抗凝血作用比R－( )體強2 6倍，但S－(-)異構體在體內消除率亦比R－( )體大2—5倍，所以，實際抗凝血效力相似。

   2.2 一個對映體具有顯著的活性但其對映體活性很低或無活性

   一般認為若某一對映體只有外消旋體的1％ 的藥理活性，則可以認為其無活性。因為這微小的活性可能來源于摻雜于該單一對映體中微量的活性單一對映體。例如氯苯吡胺(撲爾敏，Ehlorpheniramine)右旋體的抗組胺作用比左旋體強100倍?？咕幯醴承堑膕－(-)－異構體是抗菌活性體，而R－( )－異構體則無活性。屬于這一類的藥物還有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。

   2.3 對映體有相同、但強弱程度有差異

   某一活性抗癌藥環(huán)磷酰胺(Ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(S)－異構體活性是(R)－異構體的2倍，然而，對映體毒性幾乎相同。有時一個異構體具有較強的副作用，也應予考慮。如氯胺酮(Ketamine)是以消旋體上市的麻醉鎮(zhèn)痛劑，但具有致幻等副作用，進一步的藥理研究證實(S)－異構體活性是(R)－異構體的三分之一，卻伴隨著較強的副作用。

   2.4 對映體具有不同性質的藥理活性，可以分幾種情況來討論

   2.4.1 對映體的不同活性，可起到“取長補短、相輔相成”的作用 一個突出的例子是利尿藥茚達立酮(Indaerinone)。其(R)-異構體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用；而(S)-異構體有促進尿酸排泄的作用。進一步的研究表明對映體達到一定比例能取得最佳療效。

   2.4.2 對映體存在不同性質的活性，可開發(fā)成2個藥物  丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋體(2S、3R)為鎮(zhèn)痛藥，但左旋體(2R、3S)具有鎮(zhèn)咳作用，現(xiàn)在兩者已分別作為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥應用于臨床。柳氨芐（Labetalol）是一種心管藥，其ＲＲ異構體是α1阻滯活性的β阻滯劑，產生β阻滯作用，而阻滯活性則歸因于SR體，用于治療高血壓的是RR體。

   2.4.3 一個對映體具有療效，而其對映體產生副作用或毒性 青霉胺(Penieillamine)的D一型體是代謝性疾病和鉛、汞等重金屬中毒的良好治療劑，但它的L－型體會導致骨髓損傷，嗅覺和視覺衰退以及過敏反應等臨床上只能用D－青霉胺。又如，酞胺哌啶酮(反應停)的Ｓ-( )異構體具有鎮(zhèn)靜的作用而Ｒ-(-)異構體可引起致畸反應。

   2.4.4 對映體具有相反的活性 巴比妥類藥物的對映體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相反的作用，如1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比土酸，其(R)－異構體有鎮(zhèn)靜、催眠活性，而(S)－異構體引起驚厥。

   由此可見，當手性藥物、農藥等化合物作用于這個不對稱的生物界時，兩個異構體表現(xiàn)出來的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一個異構體對疾病起作用，而另一個異構體卻療效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。為此，1992年美國FDA開始要求，手性藥物以單一對映體（對映體純）形式上市。這樣不僅療效確切、副作用小，且臨床用量少。

   3 手性藥物

   手性藥物(chiral drug)是指其分子立體結構和它的鏡像彼此不能夠重合,將互為鏡像關系而又不能重合的一對藥物結構稱為對映體(enantiomer)，對映體各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分別用(-)、( )、(±)符號表示。藥物分子的手性標記通常采用R/S序列標記法。對于氨基酸、肽類、糖類、環(huán)多元醇及其衍生物的立體命名，也用D、L或俗名表示。過去多數(shù)化學藥品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)兩種對映體組成的外消旋體，只含有單一對映體即光學純度較高的藥物，與外消旋藥物相比，具有療效好、副作用小等特點。

   3.1 手性藥物的作用機制

   手性藥物的藥理作用是通過與體內大分子之間的嚴格手性匹配與分子識別而實現(xiàn)的，也就是在人體內藥物通過與具有特定物理形態(tài)的受體反應起作用。藥物的兩種立體異構體中，只有一種更適合與受體或活性部位結合。如果兩種立體異構體都能適合受體，結合將是不太緊密的，因而藥物將會不太活潑。通常，一種同分異構體有選擇地結合，而另一種具有較小的或無活性。

   3.2 手性藥物的制備

   合成手性藥物的方法主要有化學合成法和生物合成法兩種?；瘜W合成法是指采用化學控制等手段來獲得手性化合物，主要有：①不對稱合成法就是將不對稱因素如手性試劑、催化劑等作用于某種底物進行反應，使之只形成一個對映體的手性產品；②化學拆分法將外消旋體轉化為非對映體，由于非對映體的物理性質不相同，人們可以將它們分開，最后再把分離得到的兩種衍生物分別變?yōu)樵瓉淼男饣衔?，即可達到拆分的目的。③選擇吸附法利用某種旋光性物質作為吸附劑，使之選擇性的吸附外消旋體中的一個異物體，從而達到拆分的目的。另外，還有動力學拆分法、色普拆分法、物理拆分法、手性源合成法等。

   生物合成法是指利用生物催化劑進行手性化合物拆分核不對稱合成的方法。主要有①天然產物提取法從生物體內分離提取手性化合物是最直接、最原始的獲得手性物的方法。由于受生物資源和手性物含量的限制，此法難以滿足人類對某些有價值的手性物日益增長的需要；②酶法拆分外消旋體利用生物酶將外消旋體進行拆分，得到光學純的化合物；③酶法不對稱合成利用酶的高度立體選擇性,潛手性的底物可選擇性地轉化為光活化合物。另外，還有微生物法、催化抗體法、現(xiàn)代生物技術等方法獲得手性藥物。

   3.3 手性藥物的研究現(xiàn)狀

   自從1992年美國FDA開始要求手性藥物以來，手性藥物在研發(fā)的新藥中所占比例逐年增加，據(jù)市場統(tǒng)計1993年單一對映體藥物的銷售額為350億美元，而至1997年年銷售額約增加到400～600億美元，1999年世界藥品市場有1/3為手性藥物，2000年增加到40%，全球銷售額達到1330億美元，2002年全球500種暢銷藥物中手性藥物有289種，占59％，專家預計2008年達到2000億美元，2010年可望超過2500億美元。由于手性藥物市場前景看好，巴斯夫、陶氏化學、羅地亞等國際知名企業(yè)均成立了各自的手性中間體開發(fā)機構。如美國陶氏化學與澳大利亞Alchemia公司合作，專門從事手性碳水化合物類藥品與營養(yǎng)品寡聚糖類的開發(fā)；羅地亞與Aldrich公司合作，共同投資300萬美元生產手性醫(yī)藥中間體；Cambrex公司與Syn－thon公司也在著手開發(fā)一系列手性藥物中間體。

   我國手性藥物的工業(yè)生產多采用傳統(tǒng)的拆分方法，對外消旋最終產物或對消旋中間體進行拆分。早在上世紀6O年代我國就開展了甾體化合物的微生物轉化研究，并用于工業(yè)生產。從上世紀70年代后期開始，我國進行手性化合物的生物合成研究，實現(xiàn)了L天冬氨酸和L－蘋果酸的工業(yè)化。最近幾年，多種化學合成手性藥物及其中間體實現(xiàn)了工業(yè)化。我國手性藥物工業(yè)雖有一定基礎，但在化學合成和生物合成的工業(yè)化應用并不多，與世界手性工業(yè)的發(fā)展有較大差距。我國“十五”期間已投入200億元進行手性關鍵技術的研發(fā)，在該領域取得了重要的科研成果。四川大學在設計和制備手性固定相方面已獲得發(fā)明專利，并完成產業(yè)化技術的開發(fā)。此外，還開發(fā)了生物催化拆分與獲得發(fā)明專利的特殊分離技術聯(lián)用，制備手性藥物中間體光學活性戊醇等的生產技術。

   4 小結與展望

   手性藥物不僅具有技術含量高、療效好、副作用小的優(yōu)點，而且與創(chuàng)制新藥相比，開發(fā)手性藥物相對要風險小，周期短，耗資少，成果大，不僅具有重大的科學價值，同時也蘊藏著巨大的經(jīng)濟效益。

   左旋右旋：臨床療效未必相同

　　一種手性藥物的左旋體和右旋體，盡管化學結構相同，但用于人體時卻可產生完全不同的效果。因而1992年美國FDA規(guī)定，新的手性藥物上市之前必須分別對左旋體和右旋體進行藥效和毒性試驗，否則不允許上市。2006年1月，我國SFDA也出臺了相應的政策法規(guī)。

　　在漫長的生物演化過程中，地球上出現(xiàn)了無數(shù)手性化合物。構成生命體的有機分子絕大多數(shù)都是手性分子。它們對藥物具有精確的手性識別能力，只有匹配時才能發(fā)揮藥效，誤配就不能產生預期藥效。

　　上世紀60年代造成巨大影響的反應停，曾經(jīng)是深受孕婦歡迎的一種止吐藥。但是，在不到3年的時間里，卻造成了12000多名海豹畸形胎兒的后果，波及46個國家，成為醫(yī)學史上的一大悲劇。悲劇的發(fā)生是由于沒有除去反應停的左旋體。因為反應停是一種手性藥物，分左旋體和右旋體。右旋反應停是止吐藥，而左旋反應停卻有強烈的致畸作用。因此，不同國家才出臺了上述政策法規(guī)，對科研工作者來說，則是提出了新的挑戰(zhàn)。

　　手性催化劑：藥物研制的關鍵難題

　　美國合成大師Nicolaou曾在國際頂尖雜志《自然》上發(fā)表了一種單旋體手性藥物的化學合成法，整個合成路線需要57步反應，而總產率只有2%左右。因而手性催化技術成為各國學者爭相研究的熱點。

　　與混旋體手性藥物相比，單旋體手性藥物的療效更加確切，副作用也相對較小。單旋體手性藥物的研制已經(jīng)成為手性藥物發(fā)展的主要方向。目前獲取單旋體手性藥物的方法除了傳統(tǒng)的生物發(fā)酵法外，還有手性拆分和手性源合成兩種方法。但這三種方法由于工序較為復雜且生產率極低，限制了它們在工業(yè)生產中的廣泛應用。

　　上世紀60年代，科學家們開始研究在極少量的手性催化劑作用下獲得大量的單旋體，這就是手性催化技術。它的優(yōu)勢在于只需要極少量的手性催化劑，通過不對稱催化反應就可以把非手性原料轉化為大量的手性產物。這種方法雖然簡便快捷，但由于絕大多數(shù)的手性催化劑價格昂貴，性能又比較低，故一直是制約手性技術廣泛用于工業(yè)生產的發(fā)展瓶頸。從這個意義上講，手性催化劑是利用手性催化技術研究開發(fā)手性藥物，乃至手性化合物的最大困難。

　　手性催化研究成果：獲國際同行認可

　　諾貝爾化學獎獲得者Sharpless曾兩次引用中國工程院院士、教授張生勇及其團隊研究的方法，并評論他們“提供了一種從環(huán)氧化合物制備手性膦配體的新方法”。法蘭西科學院院士、手性技術的開拓者之一Kagan也評價他們“首次證明了環(huán)氧化合物的開環(huán)反應是區(qū)域和立體專一的”。

　　上世紀70年代，張生勇院士從法國巴黎南大學留學回國后，就和同事把手性催化劑及其不對稱催化反應作為主攻方向，先后取得了一些進展。

　　不對稱催化氫化反應是手性催化技術最早和最富有成果的研究領域。該反應使用的催化劑基本都是膦-銠配合物催化劑，但由于膦配體存在合成難、不穩(wěn)定的難題，影響了該技術的大規(guī)模應用。我們以此為突破口，經(jīng)過反復探索，創(chuàng)立了立體有擇的雙烯加成反應和手性環(huán)氧化合物的開環(huán)反應兩種新方法，解決了手性膦配體不穩(wěn)定、不易批量生產和難以貯存等難題，為該技術用于工業(yè)生產奠定了基礎。

　　在此基礎上，張生勇院士及其團隊還首次合成了16種可回收和重復使用的手性催化劑，并成功地用于烯烴的不對稱雙羥化反應，為合成有重要用途的手性鄰二醇提供了新方法。首次設計合成了兩類共15種過渡金屬配合物催化劑，在合成手性仲醇的反應中，取得了國內外該領域最好的立體選擇性和最高的化學產率。研究者還將手性催化技術用于工業(yè)生產，先后建成了右旋和左旋苯丙氨酸兩條生產線。

　　手性催化技術：成功壓縮工業(yè)生產成本

　　與美國目前的生產方法相比，采用張生勇研究的新方法突破了其關鍵步驟在-40℃反應的溫度限制，使在常溫下進行反應成為可能。同時還有效地減少了生產工序，縮短了生產周期，降低了生產能耗。合成步驟由7步減少到3步，反應時間由4小時縮短到1.5小時，反應產率由75%提高到100%，成本降到了1/3。

　　張生勇院士研究的主要目的是為了將手性催化技術應用于規(guī)模生產，也就是常說的為工業(yè)生產創(chuàng)造條件。比如，利用手性催化技術實現(xiàn)了紫杉醇和多烯紫杉醇兩種抗癌藥物的公斤級生產。紫杉醇和多烯紫杉醇作為高效、廣譜、低毒的抗癌藥物，對肺癌、卵巢癌、宮頸癌和乳腺癌等具有明顯療效。但是，來源不足和價格昂貴大大限制了其臨床應用。紫杉醇和多烯紫杉醇作為高科技和高附加值藥物，1kg多烯紫杉醇可制成50000支制劑，按目前的市場價格推算，產值高達4000萬元，1kg紫杉醇的產值也有2000萬元。研究者的方法不再受生產中-40℃的條件限制，更加適合工業(yè)生產，也明顯降低了工業(yè)生產成本。