【原】肺移植后 18 個月疾病復(fù)發(fā)，最終因右心衰竭離世！這種罕見病的 “復(fù)發(fā)謎題” 值得警惕

呼吸科的故事 2025-12-02 發(fā)布于浙江

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導(dǎo)語

肺移植，往往是終末期肺部疾病患者最后的生存希望。但對于36歲的特發(fā)性肺靜脈閉塞?。ê喎QPVOD）患者而言，這場承載著新生期待的手術(shù)，卻在18個月后遭遇了殘酷的 “反轉(zhuǎn)”—— 移植的供肺中，罕見病再次復(fù)發(fā)，最終她因進(jìn)行性右心衰竭離世。這例特殊病例不僅讓臨床醫(yī)生深思，更揭開了一種罕見病的神秘面紗：PVOD為何會在移植肺中卷土重來？背后又隱藏著怎樣的醫(yī)學(xué)謎題？

一、一場與罕見病的 “殊死搏斗”：患者的診療之路

故事的主人公是一位 36 歲的女性，沒有特殊病史，從不吸煙，也無三氯乙烯接觸史。原本平靜的生活被 “進(jìn)行性呼吸困難” 打破，短短數(shù)月內(nèi)，她的身體狀況急轉(zhuǎn)直下。

臨床檢查給出了明確但殘酷的答案：

肺彌散功能（DLCO）僅為預(yù)計值的 32%，伴隨低氧血癥；
高分辨率 CT（HRCT）顯示小葉中心磨玻璃影和間隔線，高度提示 PVOD；
右心導(dǎo)管檢查確診毛細(xì)血管前肺動脈高壓：平均肺動脈壓 37mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓 9mmHg，肺血管阻力 4.5 伍德單位。

PVOD是一種罕見的、進(jìn)展迅速的肺部疾病，肺移植是目前公認(rèn)的唯一有效治療手段。在嘗試肺血管擴張劑治療失敗后，患者被列入肺移植等待名單。確診18個月后，她成功接受了雙側(cè)肺移植手術(shù)，供肺來自一位59歲、有25包年吸煙史（無肺部疾病史）、因蛛網(wǎng)膜下腔出血離世的女性。

術(shù)后，患者接受了糖皮質(zhì)激素 +嗎替麥考酚酯+他克莫司的免疫抑制方案，恢復(fù)情況良好，心功能達(dá)到紐約心臟協(xié)會 Ⅰ 級，一切似乎都在朝著最好的方向發(fā)展。

圖 1 雙側(cè)肺移植術(shù)前與術(shù)后胸部高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）圖像（A）雙側(cè)肺移植術(shù)前 6 個月 HRCT 圖像：軟組織窗顯示肺動脈增粗，無縱隔淋巴結(jié)腫大。肺實質(zhì)內(nèi)可見呈模糊融合狀的小葉中心磨玻璃影（星號標(biāo)注），該表現(xiàn)主要分布于肺上葉；同時可見明顯的間隔線（箭頭標(biāo)注），主要分布于肺下葉。在合并毛細(xì)血管前肺動脈高壓的情況下，此影像學(xué)表現(xiàn)高度提示肺靜脈閉塞?。≒VOD）。（B）雙側(cè)肺移植術(shù)后 18 個月 HRCT 圖像：再次出現(xiàn)肺動脈增粗，無縱隔淋巴結(jié)腫大。肺實質(zhì)內(nèi)可見輕度間隔線（箭頭標(biāo)注），主要分布于肺中葉及肺基底部；除此之外，肺基底部還可見散在斑片狀磨玻璃影（井號標(biāo)注）。

然而，平靜僅僅維持了18個月。患者再次出現(xiàn)活動后進(jìn)行性呼吸困難、低氧飽和度，HRCT上間隔線加重。復(fù)查右心導(dǎo)管，結(jié)果令人震驚：平均肺動脈壓升至51mmHg，肺血管阻力飆升至 13.3 伍德單位，毛細(xì)血管前肺動脈高壓卷土重來。

更糟糕的是，右肺出現(xiàn)進(jìn)行性空洞性腫塊，氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像（FDG-PET）顯示攝取增高，再次肺移植已無可行性。盡管醫(yī)生啟用了利尿劑和肺血管擴張劑，患者的病情仍持續(xù)惡化，最終在肺移植24 個月后，因進(jìn)行性右心衰竭離世。

尸檢結(jié)果揭示了雙重真相：除了肺鱗狀細(xì)胞癌（無轉(zhuǎn)移），供肺的組織病理學(xué)特征與 PVOD 完全吻合 —— 這證實了PVOD 在移植肺中的復(fù)發(fā)。

二、PVOD：不止罕見，更暗藏 “復(fù)發(fā)玄機”

要理解這例病例的特殊性，首先要認(rèn)識 PVOD 這一罕見病。

PVOD 即肺靜脈閉塞病，是一種以肺小靜脈進(jìn)行性閉塞為核心特征的嚴(yán)重肺部疾病，常導(dǎo)致肺動脈高壓和右心功能衰竭。其病因復(fù)雜，部分與 EIF2AK4 基因突變、結(jié)締組織病相關(guān)，但本例患者無相關(guān)基因突變，也無明確結(jié)締組織病史，屬于特發(fā)性 PVOD。

此前，肺移植被認(rèn)為是PVOD 患者的 “終極救贖”，因為移植的是健康供肺，理論上可擺脫原有肺部疾病的困擾。但這例病例卻顛覆了這一認(rèn)知 ——PVOD 竟然能在移植肺中復(fù)發(fā)，這在臨床上極為罕見，也迫使醫(yī)生重新審視 PVOD 的發(fā)病機制。

從病理特征來看，無論是患者最初自己的肺，還是移植后2年尸檢的供肺，都呈現(xiàn)出典型的PVOD 改變：肺動脈重構(gòu)（內(nèi)膜纖維化、中膜增生）、肺間隔靜脈嚴(yán)重重構(gòu)、小動脈和隔前小靜脈閉塞性重構(gòu)，以及毛細(xì)血管擴張增生區(qū)域（即 PCH 樣病灶）。這種高度一致的病理表現(xiàn)，說明復(fù)發(fā)并非偶然，而是存在深層的致病因素。

圖 2 切除肺的組織病理學(xué)表現(xiàn)

該圖顯示肺動脈重構(gòu)（內(nèi)膜纖維化及中膜增生）、間隔靜脈嚴(yán)重重構(gòu)、小動脈及隔前小靜脈閉塞性重構(gòu)，且存在毛細(xì)血管擴張增生區(qū)域，證實特發(fā)性肺靜脈閉塞?。≒VOD）的臨床診斷（EIF2AK4 基因檢測陰性）。

（A）概觀圖（蘇木精 - 伊紅染色，比例尺 1 毫米）：可見伴內(nèi)膜纖維化及中膜增生的肺動脈重構(gòu)（星號標(biāo)注）、間隔靜脈嚴(yán)重重構(gòu)（井號標(biāo)注），以及伴毛細(xì)血管擴張增生灶的局灶性充血區(qū)域（也稱為肺毛細(xì)血管血管瘤病樣灶，定義為肺泡間隔內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量增多的區(qū)域， Yen 符號標(biāo)注）。

（B）高倍放大圖（蘇木精 - 伊紅染色，比例尺 200 微米）：可見間隔靜脈嚴(yán)重重構(gòu)（井號標(biāo)注）、包括小動脈及隔前小靜脈（直徑 < 50 微米）在內(nèi)的微血管閉塞性重構(gòu)（加減號標(biāo)注），以及肺毛細(xì)血管血管瘤病樣灶（Yen 符號標(biāo)注）。

（C）高倍放大圖（蘇木精 - 伊紅染色，比例尺 100 微米）：可見包括小動脈及隔前小靜脈（直徑 < 50 微米）在內(nèi)的微血管閉塞性重構(gòu)（加減號標(biāo)注），以及肺毛細(xì)血管血管瘤病樣灶（Yen 符號標(biāo)注）。

（D）高倍放大圖（20 倍放大，彈力纖維 - 范吉森染色）：可見間隔靜脈嚴(yán)重重構(gòu)（井號標(biāo)注）及肺毛細(xì)血管血管瘤病樣灶（Yen 符號標(biāo)注）。（E）高倍放大圖（彈力纖維 - 范吉森染色，比例尺 1 毫米）：可見間隔靜脈嚴(yán)重重構(gòu)（井號標(biāo)注）。

（F）高倍放大圖（彈力纖維 - 范吉森染色，比例尺 100 微米）：可見包括小動脈及隔前小靜脈（直徑 < 50 微米）在內(nèi)的微血管閉塞性重構(gòu)（加減號標(biāo)注）。

注：EvG = 彈力纖維 - 范吉森染色（Elastica–van Gieson）；H&E = 蘇木精 - 伊紅染色（hematoxylin and eosin）；PCH = 肺毛細(xì)血管血管瘤?。╬ulmonary capillary hemangiomatosis）。

三、復(fù)發(fā)謎題：供肺為何會 “重蹈覆轍”？

PVOD 在移植肺中復(fù)發(fā)，核心指向一個關(guān)鍵結(jié)論：PVOD 可能并非單純的 “肺部局部疾病”，而是存在肺外或全身性的發(fā)病機制。結(jié)合病例和現(xiàn)有研究，可能的原因包括：

1. 未知的全身性致病因素

患者雖未發(fā)現(xiàn)明顯的內(nèi)分泌或免疫異常，但不排除存在未被識別的體液或免疫因素。這些因素可能持續(xù)存在于患者體內(nèi)，即使更換了健康供肺，仍能啟動相同的病理進(jìn)程 —— 攻擊供肺的小靜脈，導(dǎo)致 PVOD 再次發(fā)生。

2. 藥物或毒素的潛在影響

PVOD 已知與某些藥物和毒素暴露相關(guān)。患者術(shù)后長期使用免疫抑制劑，雖為預(yù)防排斥反應(yīng)所必需，但也不能排除其中某種藥物引發(fā)未知毒性反應(yīng)，間接損傷肺靜脈內(nèi)皮，誘發(fā) PVOD 復(fù)發(fā)。

3. 骨髓來源細(xì)胞的致病作用

已有臨床前證據(jù)表明，骨髓來源的循環(huán)細(xì)胞在肺動脈高壓的發(fā)病中起重要作用。而 PVOD 作為肺動脈高壓的特殊亞型，可能也與這類細(xì)胞相關(guān) ——患者自身的骨髓來源細(xì)胞可能遷移至供肺，參與血管重構(gòu)和閉塞過程，最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

四、病例啟示：給臨床和患者的重要提醒

這例罕見的復(fù)發(fā)病例，不僅為 PVOD 的發(fā)病機制研究提供了關(guān)鍵線索，也給臨床診療帶來了重要啟示：

1. 對 PVOD 患者：肺移植并非 “一勞永逸”

雖然肺移植仍是 PVOD 的主要根治手段，但患者和醫(yī)生都需警惕復(fù)發(fā)風(fēng)險。術(shù)后不能僅關(guān)注排斥反應(yīng)，還需長期監(jiān)測呼吸功能、肺動脈壓力等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)呼吸困難等癥狀，需及時排查 PVOD 復(fù)發(fā)的可能。

2. 對臨床醫(yī)生：需重新審視 PVOD 的治療思路

未來，針對 PVOD 的治療，或許需要從 “單純治療肺部病變” 轉(zhuǎn)向 “兼顧全身性致病因素”。例如，在肺移植前后，可進(jìn)一步篩查潛在的免疫、體液異常，或探索針對性的干預(yù)手段，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。同時，也需要積累更多病例，明確哪些患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，為個體化治療提供依據(jù)。