文 ｜ 《中國科學(xué)報》記者 趙廣立

近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教授李石洋與山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授袁得天團隊合作開展的研究，首次證實蘋果皮、紫洋蔥等常見食材中的槲皮素并不能直接抗癌，而需經(jīng)腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化為3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）后，才能化身激活免疫細(xì)胞（主要是CD8⁺T 細(xì)胞）的“興奮劑”。

研究人員對《中國科學(xué)報》表示，這項在線發(fā)表于《細(xì)胞-代謝》的研究，不僅為傳統(tǒng)“飲食抗癌”找到了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)，也為臨床治療開辟了“飲食—菌群—免疫”協(xié)同抗癌的新路徑。

李石洋課題組合影。課題組供圖

作為一種廣泛存在于水果和蔬菜中的黃酮醇，槲皮素已被證實可通過抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及細(xì)胞增殖，在癌癥預(yù)防和治療中發(fā)揮作用。但人們對它在體內(nèi)的確切作用機制，尤其是與腫瘤微環(huán)境（TME）的相互作用并不了解。新研究正是圍繞槲皮素對腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫組分的作用機制展開的。

“研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素的微生物代謝產(chǎn)物DOPAC才是發(fā)揮抗癌作用的真正'功臣’。”李石洋向《中國科學(xué)報》介紹說，當(dāng)人們食用含槲皮素的食物后，腸道菌群會把槲皮素分解，代謝產(chǎn)物中的DOPAC經(jīng)由血液循環(huán)系統(tǒng)進入腫瘤微環(huán)境，繼而準(zhǔn)確找到CD8⁺T細(xì)胞并激活后者。

“被DOPAC激活的CD8⁺T細(xì)胞，不僅增殖速度變快，還會分泌更多干擾素、穿孔素和顆粒酶等'抗癌武器’，精準(zhǔn)消滅癌細(xì)胞?！崩钍笳f。

為驗證該結(jié)論，研究團隊進一步開展了反證實驗。他們先給實驗小鼠喂抗生素，在清除腸道中的細(xì)菌后再喂槲皮素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素的抗癌作用消失了。論文指出，這說明沒有腸道菌群幫忙“加工”，槲皮素就是“普通食材”，無法發(fā)揮抗癌作用。

在免疫細(xì)胞中，CD8⁺T細(xì)胞被認(rèn)為是抗腫瘤反應(yīng)的“主力”。但在一般情況下，腫瘤微環(huán)境通常“營養(yǎng)有限”，癌細(xì)胞在資源上與CD8⁺T細(xì)胞存在競爭，進而給其帶來代謝挑戰(zhàn)，削弱抗癌能力。

正因如此，人們更加好奇，DOPAC到底扮演了什么樣的角色？

李石洋介紹說，腫瘤微環(huán)境是一個高度復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，內(nèi)有巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，以及內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等非免疫細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞和這些非腫瘤細(xì)胞亞群之間的相互作用，決定著腫瘤的興衰。

研究團隊通過實驗發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，CD8⁺T細(xì)胞的NRF2蛋白是調(diào)節(jié)細(xì)胞殺傷腫瘤能力的“開關(guān)”，但該蛋白會被另外一種名為KEAP1的蛋白束縛，從而一直處于“蟄伏”狀態(tài)。當(dāng)DOPAC出現(xiàn)后，KEAP1蛋白很容易與其直接結(jié)合，失去對NRF2蛋白的“控制”。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的NRF2蛋白“重獲自由”后，會促進新角色——Bnip3的轉(zhuǎn)錄；而后者的一個重要能力就是驅(qū)動受損的線粒體自噬。

線粒體自噬是細(xì)胞“更新?lián)Q代”的重要策略。CD8⁺T細(xì)胞的線粒體功能受損，抗腫瘤能力就會顯著下降。而Bnip3介導(dǎo)的受損線粒體自噬后，細(xì)胞會長出健康的新線粒體。新線粒體的誕生意味著CD8⁺T 細(xì)胞“煥發(fā)青春”，這使其在與癌細(xì)胞的抗衡中擁有更多能量，最終提升抗腫瘤作用。

“實驗顯示，經(jīng)過DOPAC處理的CD8⁺T細(xì)胞線粒體活性提升了40%，增殖速度是原來的2倍，殺滅癌細(xì)胞的效率也提高了35%?！崩钍蟾嬖V記者，這項研究揭示了腸道菌群來源的DOPAC有望成為癌癥治療的潛在候選分子，同時也可能作為免疫檢查點（ICB）治療的增效劑。

李石洋表示，為進一步證實上述結(jié)論，研究團隊開展了多組驗證實驗。

研究人員首先用動物模型進行正向驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給黑色素瘤小鼠喂食槲皮素（經(jīng)腸道菌轉(zhuǎn)化DOPAC）或直接注射DOPAC后，實驗小鼠的腫瘤體積均縮小約60%，腫瘤內(nèi)CD8⁺T細(xì)胞的浸潤量（進入腫瘤內(nèi)部的數(shù)量或密度）增加了2倍；而對于腸道菌被清除掉的小鼠，即使喂再多槲皮素，其腫瘤癥狀依然如故。

接著，研究團隊進一步對作用機制進行驗證。他們利用基因編輯技術(shù)對CD8⁺T細(xì)胞的NRF2基因進行敲除，再重復(fù)前述實驗，發(fā)現(xiàn)實驗小鼠即便進補了DOPAC，也無力抗癌。這也印證了NRF2在CD8⁺T細(xì)胞啟動反應(yīng)中掌握著“核心開關(guān)”。

他們還在黑色素瘤小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)注射DOPAC與抗PD-1抗體聯(lián)合使用時，小鼠的腫瘤縮小速度較單獨用藥起效更快、效果更好。論文指出，未來通過“補充 DOPAC+免疫治療”的組合，有望讓更多患者受益。

此外，研究團隊還進一步探索了該機制對多種腫瘤的治療潛力。實驗發(fā)現(xiàn)，DOPAC的介入，同樣能對結(jié)直腸癌和肝癌小鼠模型產(chǎn)生腫瘤抑制效果。這說明DOPAC對于腫瘤有潛在的臨床治療作用。

基于以上結(jié)論，研究團隊針對傳統(tǒng)的“飲食抗癌”給出了多條健康“小提示”。

首先在飲食上需注重槲皮素的攝入。在蔬果的食用習(xí)慣及選擇上，吃蘋果建議帶皮吃——槲皮素主要富集于果皮，紫洋蔥和白洋蔥中優(yōu)先選擇前者，西藍(lán)花建議焯水后涼拌食用等。不過，李石洋也提醒，槲皮素?zé)o需食用過量，每日1個蘋果、半顆紫洋蔥就能滿足日常所需；另外，也不宜大量服用“槲皮素補劑”代替天然食物。

其次要注重守護腸道菌群的健康。非必要不使用抗生素，因為后者會破壞產(chǎn)生DOPAC的腸道菌群。李石洋建議，日?？赏ㄟ^喝酸奶、吃泡菜等補充體內(nèi)益生菌，或攝入全谷物、豆類等富含膳食纖維的益生元，為菌群提供適宜生長環(huán)境。

對于正在與癌癥斗爭的病患，研究團隊建議接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)增加含槲皮素的食物攝入。

“這項研究揭示了腸道菌群作為'隱形免疫調(diào)節(jié)器’的深層價值。”李石洋表示，未來團隊將進一步探索具體參與槲皮素轉(zhuǎn)化的菌群種類，為精準(zhǔn)調(diào)控腸道微生態(tài)、優(yōu)化腫瘤輔助治療提供更準(zhǔn)確的靶點。