文 ｜ 《中國科學報》記者 張楠

你可能還記得，孩提時被要求吃“糖丸”以預防脊髓灰質(zhì)炎。這種“甜蜜”的體驗是人類歷史上最成功的疫苗接種策略之一。

我們同樣也暢想，通過口服疫苗的方式趕跑萬惡的“腫瘤君”。

得益于免疫學、基因工程、生物信息學等領域技術的高速發(fā)展，人們可以快速獲得腫瘤細胞內(nèi)的抗原信息，從而找到了腫瘤疫苗的實現(xiàn)路徑。

近日，國家納米科學中心研究員聶廣軍團隊和研究員趙瀟團隊合作，利用基因工程將細菌改造為一種可在體內(nèi)工作的“細菌機器人”，并通過口服“糖丸”的方式控制這些“細菌機器人”在腸道內(nèi)分泌帶有腫瘤抗原的外膜囊泡（OMV）用作腫瘤疫苗，刺激機體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應對抗各種腫瘤。相關論文近日發(fā)表于《自然—生物醫(yī)學工程》。

探尋理想的口服腫瘤疫苗

在對精準治療越來越強烈的時代呼聲中，腫瘤疫苗研究于2017年獲得重要進展。

作為個性化腫瘤免疫療法，腫瘤疫苗利用由基因突變產(chǎn)生的腫瘤抗原來刺激機體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生腫瘤細胞特異性的免疫反應，進而殺死腫瘤細胞。

目前全球有多款腫瘤疫苗處于臨床試驗階段，但多為經(jīng)肌肉注射或皮下注射產(chǎn)生作用，其中免疫刺激僅限于數(shù)量有限的引流淋巴結。

于是，包含人體約70%免疫細胞的腸道成為研究人員新的發(fā)力點，他們希望研制出更安全、更經(jīng)濟、患者依從性更高的口服式腫瘤疫苗。

近年來，脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒等作為疫苗遞送載體得到了快速發(fā)展，但主要應用場景是注射用疫苗載體。

理想的口服腫瘤疫苗必須耐受胃腸道環(huán)境，才能到達腸道并克服腸上皮屏障，與豐富的腸道固有層免疫細胞相互作用。

在該研究中，聶廣軍、趙瀟團隊通過對腸道中最豐富的共生菌之一 ——大腸桿菌進行基因工程改造，研制出一種基于“細菌機器人”的口服腫瘤疫苗，可在口服后實現(xiàn)腸道中原位可控產(chǎn)生攜帶腫瘤抗原的OMV。

作為一種腸道菌群與機體免疫系統(tǒng)相互作用的天然媒介，OMV可以攜帶腫瘤抗原有效地穿越腸上皮屏障，被固有層中的免疫細胞識別，激活腫瘤抗原特異性免疫反應，從而顯著抑制腫瘤生長、限制腫瘤轉移，并發(fā)揮長期保護作用。

小鼠模型實驗獲突破

既往研究證明，口服基因工程菌或改良益生菌可以識別腸道中的結腸癌組織，并能使治療劑局部輸送，從而促進腫瘤消退。

這種基因工程細菌可以通過在腸道內(nèi)原位分泌活性成分來治療某些疾病，如炎癥性腸病和代謝紊亂。

此前已經(jīng)有一些關于口服OMV預防志賀氏菌病或腸道炎癥的報道。

然而，OMV在人體內(nèi)功能和代謝的具體機制尚不清楚，關于基因工程菌在腸道原位分泌功能性OMV治療疾病的報道也很少。

在這項研究中，為了控制“細菌機器人”在腸道內(nèi)的行為，研究團隊引入了阿拉伯糖（Ara）誘導型啟動子來控制腫瘤抗原的表達以及目的OMV的分泌，即只有在Ara存在的情況下，才會誘導細菌納米機器人表達腫瘤抗原，否則表達處于關閉狀態(tài)，從而避免了抗原持續(xù)刺激導致的免疫耐受。

小鼠模型實驗顯示，口服上述基因工程菌和誘導劑Ara后，就能實現(xiàn)在腸道中原位可控地產(chǎn)生攜帶腫瘤抗原的OMV。

審稿人認為，“這是一項具有足夠新穎性的概念驗證研究，在未來可嘗試在傳染病疫苗相關領域進行研究?！?/span>

OMV潛力巨大

聶廣軍介紹，腫瘤疫苗通常需要通過佐劑來提高免疫原性，而作為一種細菌分泌的天然納米顆粒，OMV富含細菌來源物質(zhì)，能夠有效激活天然免疫信號通路，其本身就具有佐劑效應，從而實現(xiàn)腫瘤疫苗和佐劑的合二為一。

并且OMV作為疫苗載體，除了可以用來展示和遞送多肽類抗原，還可以遞送信使核糖核酸（mRNA）類抗原，進而開發(fā)mRNA腫瘤疫苗。

這兩個團隊長期致力于利用納米技術和生物技術設計和研發(fā)不同類型的疫苗載體。

一系列突破性研究為基于基因工程微生物的治療應用開辟了更為廣闊的前景。

趙瀟告訴《中國科學報》，在之后的研究中將繼續(xù)深入探索基于OMV的腫瘤疫苗，并致力于這些技術的轉化和臨床應用。

《中國科學報》 (2022-05-16 第3版 綜合 原標題為《口服抗癌疫苗正在走向現(xiàn)實》)