隨著人們生活方式的改變，全球2型糖尿病的患病率越來越高，2型糖尿病已經(jīng)成為一個重大的公共健康問題。并且隨著2型糖尿病患病率的增加，糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)的患病率也在增加。研究顯示，大約40%的糖尿病患者合并有DKD ^{[ 1 ]}。在世界范圍內(nèi)，DKD已成為導致慢性腎病和終末期腎病的主要原因。目前并無有效治療DKD的藥物，且DKD的病理變化過程一旦開始就很難逆轉(zhuǎn)。因此，及時發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的早期腎損傷并給予相應的干預措施顯得尤為重要 ^{[ 2 ]}。

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)是2型糖尿病的主要病理生理機制之一。IR已被證實會引起糖代謝紊亂、炎癥和氧化應激反應，從而增加糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的風險。IR與DKD互為因果，貫穿于DKD的整個過程，隨著DKD發(fā)展而加劇，并且加速DKD的進展，導致終末期腎病 ^{[ 3 ]}。預測IR可能對發(fā)現(xiàn)糖尿病早期腎損傷有重要意義。目前評估IR的金標準是高胰島素-正葡萄糖鉗夾(hyperinsulinemic euglycemic clamp, HEGC)技術(shù)，但HEGC技術(shù)高昂的成本、繁瑣的操作和技術(shù)要求高等缺點限制了其在臨床上的應用。因此臨床上常用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-IR, HOMA-IR)替代HEGC技術(shù)以評估IR。HOMA-IR的計算包括空腹胰島素和空腹血糖，然而空腹胰島素的測定尚未標準化，以往在不同人群中開展的確定HOMA-IR臨界點的研究結(jié)果也存在差異 ^{[ 4 ]}。因此，尋找其他可以較為靈敏準確地反映IR的指標顯得尤為重要。

近年來，有研究提出三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇比值(triglyceride/high density lipoprotein cholesterol, TG/HDL-C)，三酰甘油葡萄糖乘積(triglyceride glucose, TyG)指數(shù)，三酰甘油葡萄糖體重指數(shù)(triglyceride glucose-body mass index, TyG-BMI)可作為替代評估IR的有效指標 ^{[ 5 , 6 , 7 ]}。這3個指標計算簡便，僅需血清學檢測即可獲得，便于臨床醫(yī)生評估患者的IR。此外，已有研究證實TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI與心血管疾病嚴重程度相關(guān) ^{[ 8 ]}，但是其與微血管病變，比如與DKD之間的關(guān)系尚未被證實。因此，本研究擬探討IR替代指標TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI與2型糖尿病早期腎損傷之間的關(guān)系，以便于及時發(fā)現(xiàn)2型糖尿病早期腎損傷并采取相應的干預措施。

一、對象

資料來源：選取2018年1月至2020年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者918例，其中2型糖尿病伴早期腎損傷患者共313例，男性198例，女性115例，平均年齡為(61.72±6.20)歲。2型糖尿病不伴早期腎損傷患者(非DKD組)共605例，男性381例，女性224例，平均年齡為(60.23±6.58)歲。

納入標準：(1)根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)糖尿病診斷與分型標準確診為2型糖尿病的患者；(2)年齡40～70歲；(3)凝血功能正常，心、肺等主要臟器功能正常；(4)臨床資料完整。

排除標準：(1) 1型糖尿病患者，其他特殊類型糖尿病患者；(2)有腎臟病史的患者，包括急、慢性腎炎，尿路感染等；(3)中、晚期腎臟疾病患者；(4)有惡性腫瘤患者；(5)存在感染性疾病或傳染性疾??；(6)有自身免疫性疾病患者。

早期腎損傷定義為符合以下情況之一：隨機尿白蛋白肌酐比≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)≥30 mg/24 h，且在3～6個月內(nèi)重復檢查尿白蛋白肌酐比或UAER，3次中有2次達到或超過臨界值，排除感染等其他干擾因素。

二、方法

收集患者基線資料，包括性別、年齡、身高、體重、糖尿病病程、血壓。所有患者在入院后第2天清晨抽取空腹血進行生化指標檢測，包括血脂、肝功能、血肌酐、HbA _1C、空腹血糖、空腹C肽。正常糖尿病早餐后，檢測餐后2 h血糖，餐后2 h C肽。BMI根據(jù)公式BMI＝體重/身高 ²(kg/m ²)算得；估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)根據(jù)CKD-EPI公式估算；HOMA-IR根據(jù)公式HOMA-IR＝空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μU/mL)/22.5算得；TG/HDL-C根據(jù)公式TG/HDL-C＝TG(mg/dL)/HDL-C(mg/dL)算得；TyG指數(shù)根據(jù)公式TyG＝ln[TG(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]算得；TyG-BMI根據(jù)公式TyG-BMI＝TyG×BMI(kg/m ²)算得。用自動生化分析儀(Hitachi LABOSPECT 008 AS，日本)測定血糖、血脂、肝腎功能；用化學發(fā)光法(BECKMAN COULTER UniCeL Dxl 800 Access immunoassay system,美國)測定胰島素和血清C肽；用高效液相色譜離子交換法(西門子自動蛋白分析儀，德國)測定HbA _1C。

三、統(tǒng)計學處理

符合正態(tài)分布的計量資料采用±s ，符合偏態(tài)分布的計量資料采用 M( Q ₁, Q ₃)表示，計數(shù)資料采用 n(%)表示。正態(tài)分布的計量資料組間的比較采用 t檢驗，2組偏態(tài)分布的計量資料之間的比較采用秩和檢驗，組間率的比較采用卡方檢驗。采用二元 logistic回歸分析糖尿病早期腎損傷的影響因素，線性逐步回歸分析TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI的影響因素。使用SPSS 26.0對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析， P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

DKD起病隱匿，且早期一般無癥狀，使得早期診斷DKD變得尤為困難。尋找能夠鑒別糖尿病早期腎損傷的指標有很重要的臨床意義，可實現(xiàn)DKD的早期診斷、及時治療，并延緩DKD進展，從而延長糖尿病患者的預期壽命。本研究探討了IR替代指標TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI 3個指標與2型糖尿病早期腎損傷患者之間的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI在2型糖尿病早期腎損傷患者和非2型糖尿病早期腎損傷患者中有明顯差異，并且這3個指標均是影響2型糖尿病早期腎損傷的獨立危險因素。在對TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI分別進行四分位分層后，發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI越大，2型糖尿病早期腎損傷的患病風險越高。這3個指標檢測方便，可能是評價2型糖尿病早期腎損傷的潛在標志物。

DKD是2型糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥，也是導致慢性腎衰竭的重要原因之一 ^{[ 1 ]}。臨床上，DKD通常表現(xiàn)為一種綜合征，包括持續(xù)性白蛋白尿、血壓升高、腎小球濾過率持續(xù)降低、心血管事件和心血管事件相關(guān)死亡率增加等。然而，2型糖尿病早期腎損傷發(fā)生發(fā)展的始動因素和潛在機制尚未完全闡明，目前并無治療2型糖尿病早期腎損傷的特異性藥物。因此，早期發(fā)現(xiàn)并預防DKD，延緩其向終末期腎病發(fā)展的過程，對2型糖尿病患者的長期生存有重要意義 ^{[ 9 ]}。

2型糖尿病患者的發(fā)病基礎(chǔ)之一是IR，而IR與糖尿病早期腎損傷密切相關(guān)。胰島素不僅在腎臟血管中發(fā)揮作用，還影響幾乎所有類型的腎臟細胞，包括腎間質(zhì)細胞、足細胞和腎小管上皮細胞。IR影響腎功能的許多方面，包括腎血流動力學、足細胞活力和腎小管功能 ^{[ 10 , 11 ]}。研究表明，IR可促進氧化應激和炎癥反應，導致微血管和大血管疾病的發(fā)生，進而增加糖尿病腎損傷的風險 ^{[ 12 ]}。另有研究發(fā)現(xiàn)，IR明顯的2型糖尿病患者罹患糖尿病腎損傷的風險明顯高于IR較弱的患者 ^{[ 13 ]}。也有研究顯示，在2型糖尿病早期腎損傷階段就可以檢測到IR ^{[ 3 ]}。綜上，本研究認為IR與2型糖尿病早期腎損傷密切相關(guān)，并且可以作為早期預測DKD的指標。目前，HEGC技術(shù)是臨床上評價IR的金標準，但由于操作復雜，對患者有侵入性、價格昂貴等缺點限制了其在臨床上的應用。且其常用的間接替代指標——HOMA-IR的測定尚未標準化，在不同人群中開展的確定HOMA-IR臨界點的研究結(jié)果也各不相同 ^{[ 4 ]}。因此，尋找更加簡便的可以替代IR的指標是十分有意義的。既往研究表明，TG/HDL-C、TyG指數(shù)和TyG-BMI與IR密切相關(guān)，可作為替代評估IR的有效指標 ^{[ 14 , 15 , 16 ]}。這些指標僅需要收集研究對象的常規(guī)生化指標并通過計算公式得出，臨床應用簡便。因此，探究IR的有效替代指標TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI與DKD的關(guān)系可能對識別糖尿病早期腎損傷有重大意義。

脂質(zhì)代謝紊亂是DKD發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要因素。血脂異常，如TG升高和HDL-C降低與2型糖尿病和2型糖尿病前期(高血糖)密切相關(guān) ^{[ 17 ]}。有研究顯示，DKD患者的TG和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平往往較高，而HDL-C水平較低 ^{[ 18 ]}。最近的研究表明，與單獨的TG或HDL-C相比，TG/HDL-C可能是IR和2型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的更有效指標 ^{[ 19 ]}。因此，本研究探究了TG/HDL-C是否與糖尿病早期腎損傷相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，TG/HDL-C在2型糖尿病早期腎損傷患者中的水平較非糖尿病早期腎損傷患者高。二元 logistic回歸分析顯示TG/HDL-C是2型糖尿病早期腎損傷的獨立危險因素。按照TG/HDL-C四分位數(shù)間距對研究人群進行分組并校正混雜因素后，結(jié)果顯示TG/HDL-C比值越大，2型糖尿病早期腎損傷的發(fā)病風險越高。

TyG，即三酰甘油葡萄糖乘積指數(shù)，是一種用于評估IR的簡單可靠的指標 ^{[ 20 ]}。有研究發(fā)現(xiàn)TyG與終末期腎病發(fā)病風險顯著相關(guān) ^{[ 21 ]}。對于代謝異常的患者來說，TyG比HOMA-IR能更好地預測早期腎損傷 ^{[ 22 ]}。另有研究發(fā)現(xiàn)，TyG高的2型糖尿病患者患DKD的概率更高 ^{[ 23 ]}。因此，本研究探究了TyG與2型糖尿病早期腎損傷之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TyG在2型糖尿病早期腎損傷患者中的水平較非2型糖尿病早期腎損傷患者高。通過多因素 logistic回歸發(fā)現(xiàn)，TyG是2型糖尿病早期腎損傷的獨立危險因素。按照TyG四分位數(shù)間距對患者進行分組并校正各種混雜因素后，發(fā)現(xiàn)TyG的值越大，2型糖尿病早期腎損傷的發(fā)病風險越高。

TyG-BMI是三酰甘油葡萄糖體重指數(shù)，該指標結(jié)合了糖代謝、脂代謝和人體測量學指標。有研究顯示TyG-BMI也可早期預測IR，并且預測效果優(yōu)于TyG指數(shù) ^{[ 16 ]}。并且有研究發(fā)現(xiàn)，TyG-BMI越高，罹患糖尿病前期的風險就越大 ^{[ 24 ]}。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，TyG-BMI與女性人群發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險顯著相關(guān) ^{[ 25 ]}。然而，目前并無探究TyG-BMI與DKD是否相關(guān)的研究。因此，本研究探索了TyG-BMI與2型糖尿病早期腎損傷之間的關(guān)系，通過多因素 logistic回歸發(fā)現(xiàn)，TyG-BMI是2型糖尿病早期腎損傷的獨立危險因素，按照TyG-BMI四分位數(shù)間距對患者進行分組并校正混雜因素后，發(fā)現(xiàn)TyG-BMI的值越大，2型糖尿病早期腎損傷的發(fā)病風險越高。

綜上，2型糖尿病早期腎損傷患者的TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI水平較非2型糖尿病早期腎損傷患者的水平高，且TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI是2型糖尿病早期腎損傷的獨立危險因素。隨著TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI值的升高，2型糖尿病早期腎損傷的發(fā)病風險增加。本研究闡釋了IR的替代指標TG/HDL-C、TyG指數(shù)、TyG-BMI與2型糖尿病早期腎損傷之間的關(guān)系，為評價2型糖尿病早期腎損傷提供了新的視角。