泰它西普，是一種重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體-抗體融合蛋白，通過雙通道阻斷B細(xì)胞活化，近年來被臨床試驗(yàn)探索用于各種免疫介導(dǎo)的腎臟疾病，如IgA腎病、狼瘡腎炎。

（注：泰它西普已通過我國藥監(jiān)局審批，獲得狼瘡、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥）。

泰它西普每周打一次，皮下注射，無需住院，給藥方式便捷。

（II期臨床試驗(yàn)顯示，泰它西普降低IgA腎病患者蛋白尿速度較快且顯著，之前腎上線也報(bào)道過→， 目前泰它西普治療IgA腎病患者的III期臨床正在我國各大臨床研究中心進(jìn)行中，等待結(jié)果公布中。）

而最近，泰它西普治療原發(fā)性膜性腎病的臨床試驗(yàn)正在招募受試患者（控制不佳的膜性腎友直接看文章最末尾，可掃描工作人員微信咨詢）。

腎病治療新進(jìn)展

泰它西普應(yīng)用于膜性腎病

先跟隨腎上線一起來看看一個(gè)病例報(bào)道，發(fā)表于《Frontiers in imunology》。

一例46歲男性經(jīng)腎穿刺確診為膜性腎病，2019年剛發(fā)病時(shí)尿蛋白3+，24小時(shí)尿蛋白2.87 g，血抗PLA2R抗體和抗THSD7A抗體陰性。

該患者腎穿刺病理↓

2020年3月，該患者24小時(shí)蛋白尿定量4.1 g，醫(yī)生給予其糖皮質(zhì)激素+他克莫司治療。

2020年10月，24小時(shí)蛋白尿定量降到2.87 g，血白蛋白 25.2g/L，血肌酐為56.2μmol/L，對他克莫司有一定反應(yīng)。

2021年1月，他克莫司血藥濃度為6.55 ng/ mL，24小時(shí)蛋白尿定量升高到8.09 g，血白蛋白 21.7g/L，血肌酐為59.3μmol/L，抗PLA2R抗體、抗THSD7A抗體陰性。

此時(shí)醫(yī)生建議患者使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺治療。鑒于當(dāng)時(shí)新版KDIGO 2021臨床實(shí)踐指南尚未發(fā)表，且根據(jù)KDIGO 2012臨床實(shí)踐指南和中國人群的治療證據(jù)，醫(yī)生也向患者提供了口服霉酚酸酯的治療選擇。考慮到經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和治療方便性，患者選擇口服霉酚酸酯。

2021年8月，霉酚酸酯對該患者治療無效，其24小時(shí)蛋白尿定量仍為8.23g，血白蛋白 22.6g/L，血肌酐為52.8μmol/L，開始使用環(huán)磷酰胺靜脈注射。

2022年6月，24小時(shí)蛋白尿定量降到2.13 g，血白蛋白 22.1g/L，血肌酐為60.6μmol/L，抗PLA2R抗體和抗THSD7A抗體仍然陰性。繼續(xù)給予糖皮質(zhì)激素，環(huán)磷酰胺累積到量后停藥，并給予利妥昔單抗接力。

2022年7月，24小時(shí)蛋白尿定量升高到4.41 g，血肌酐為60.6μmol/ L，CD20計(jì)數(shù)為2個(gè)細(xì)胞/μL。第2次靜脈滴注利妥昔單抗，繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素。

2劑利妥昔單抗觀察6個(gè)月后，2023年1月，患者的24小時(shí)蛋白尿定量為3.65 g，血肌酐為43.3μmol/ L，CD20計(jì)數(shù)為0個(gè)細(xì)胞/μL，抗PLA2R抗體和抗THSD7A抗體陰性。

雖然使用多輪免疫抑制治療，但該患者仍未獲得緩解，并且血白蛋白顯著減低，尿蛋白始終居高不下，且患者由于對利妥昔單抗失去信心，盼望新的治療方案。

醫(yī)生結(jié)合膜性腎病的發(fā)病機(jī)制和目前相關(guān)藥物作用機(jī)制，膜性腎病發(fā)病與B細(xì)胞、漿細(xì)胞、T細(xì)胞等多種免疫途徑有關(guān)，而目前的很多藥物都是針對其中某個(gè)單獨(dú)途徑，如：利妥昔單抗主要針對B細(xì)胞，他克莫司/環(huán)孢素主要抑制T細(xì)胞，硼替佐米和CD38單抗主要抑制漿細(xì)胞等，臨床研究也證實(shí)了他們誘導(dǎo)尿蛋白緩解的局限性，因此醫(yī)生考慮泰它西普治療。

從2023年2月4日開始，醫(yī)生開始給予他泰它西普治療（160mg），每周打一次，同時(shí)繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素。

使用泰它西普1個(gè)月后，2023年3月，24小時(shí)蛋白尿定量降至0.9 g；2023年4月，24小時(shí)蛋白尿定量為0.69g；

2023年4月29日，泰它西普減量至80mg，每周一次，2023年5月，患者24小時(shí)蛋白尿定量降至0.18g，尿蛋白完全緩解。

治療8周后，泰它西普劑量減少至80mg，隔周一次，尿蛋白仍處于完全緩解狀態(tài)。

該患者具體用藥經(jīng)過和尿蛋白變化↓

這是最早的使用泰它西普治療難治性膜性腎病的病歷報(bào)道之一，并且該患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解。

還有另一項(xiàng)研究，對3例常規(guī)治療（包括糖皮質(zhì)激素、他克莫司、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素和利妥昔單抗）無反應(yīng)的原發(fā)性膜性腎病患者，使用泰它西普治療，其中1例沒有反應(yīng)，另外2例實(shí)現(xiàn)了蛋白尿的完全或部分緩解。

泰它西普作用于膜性腎病的機(jī)制

泰它西普通過以下路徑實(shí)現(xiàn)對膜性腎病的精準(zhǔn)干預(yù)：

1）抑制B細(xì)胞活化和致病性抗體產(chǎn)生：

膜性腎病主要是有異?；罨腂細(xì)胞和漿細(xì)胞，產(chǎn)生自身抗體，形成免疫復(fù)合物攻擊腎臟，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟足細(xì)胞、基底膜損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎功能下降甚至腎衰竭。

而泰它西普，是一種重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體-抗體融合蛋白，它可以同時(shí)結(jié)合Blys和APRIL來抑制B細(xì)胞和漿細(xì)胞異?；罨?/span>（如下圖）。

通過阻斷BLyS，可以抑制未成熟B細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)育和成熟，有助于控制疾病的未來發(fā)展。

通過阻斷APRIL，抑制成熟B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，抑制自身反應(yīng)性漿細(xì)胞分泌自身抗體，更好地控制疾病活動性，實(shí)現(xiàn)對B細(xì)胞成熟分化的多階段抑制。

同時(shí)，還能通過TACI受體抑制T細(xì)胞的活化，從多個(gè)靶點(diǎn)對膜性腎病起到治療作用。

2）臨床研究病例顯示

難治性膜性腎病患者經(jīng)泰它西普治療后尿蛋白顯著下降（部分實(shí)現(xiàn)完全緩解），且腎功能穩(wěn)定

了解臨床試驗(yàn)

現(xiàn)在有一項(xiàng)泰它西普治療原發(fā)性膜性腎病的臨床試驗(yàn)正在招募患者，招募經(jīng)過腎穿刺確診的原發(fā)性膜性腎病患者，年齡≥18歲，抗PLA2R抗體陽性，eGFR≥40 mL/min/1.73㎡，尿蛋白控制不佳（24小時(shí)尿蛋白定量≥3.5g，且<8g），以及穩(wěn)定的基礎(chǔ)用藥治療的患者。