“皮”荊斬棘——紀(jì)超教授帶你解讀2024年AD領(lǐng)域前沿進(jìn)展。

特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis,AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。全球范圍內(nèi)AD患病人數(shù)高達(dá)2.3億，是疾病負(fù)擔(dān)排行第一的皮膚疾病。中國(guó)兒童患病率高達(dá)12.94%，成年患病率為3.7%~8.7%，并呈逐年上升趨勢(shì)；中重度AD患者常反復(fù)發(fā)作，病程遷延，是一種難治性的皮膚疾病^[1]。

本次“皮”荊斬棘——2024皮膚年度盤(pán)點(diǎn)，醫(yī)學(xué)界邀請(qǐng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院紀(jì)超教授，從基礎(chǔ)研究、臨床研究、新藥進(jìn)展、指南共識(shí)更新這四個(gè)方面，為大家分享2024年AD的前沿進(jìn)展。

基礎(chǔ)研究：揭示遺傳因素、微生物失衡、表皮屏障功能障礙及免疫失調(diào)的關(guān)鍵作用

2024年，AD的基礎(chǔ)研究在多個(gè)方面取得了顯著進(jìn)展，包括遺傳及相關(guān)誘因、微生物失衡、表皮屏障功能以及免疫失調(diào)及皮膚炎癥環(huán)境的研究（圖1）。

圖1：AD的重要發(fā)病機(jī)制^[2]

1.遺傳及相關(guān)誘因

紀(jì)超教授介紹道，盡管AD并非嚴(yán)格意義上的遺傳病，但其發(fā)病與遺傳因素密切相關(guān)。目前已確定32個(gè)與AD相關(guān)的易感區(qū)域，絲聚蛋白作為研究熱點(diǎn)之一，其在AD發(fā)病機(jī)制中的作用持續(xù)受到關(guān)注。近年來(lái)提出的“暴露組”概念強(qiáng)調(diào)了環(huán)境因素在AD發(fā)病機(jī)制中的重要性^[3,4]；同時(shí)，DMEM232基因與二型炎癥反應(yīng)的相關(guān)性也得到近期得到了深入探討^[5]。

通過(guò)多組學(xué)方法，研究者們識(shí)別出新的AD易感基因。例如，2022年的一項(xiàng)研究識(shí)別了31個(gè)新的AD易感基因^[6]；大樣本量研究又識(shí)別出89個(gè)相關(guān)基因位點(diǎn)，其中75個(gè)為新發(fā)現(xiàn)^[7]。2024年一項(xiàng)綜述總結(jié)了基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)在AD研究中的應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)了它們?cè)诮沂続D復(fù)雜病理機(jī)制方面的集體重要性^[8]，為AD遺傳相關(guān)領(lǐng)域的研究提供了新的思路。

2.微生物失衡

微生物失衡在AD發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位。既往的研究表明，金黃色葡萄球菌的定植增加和菌群多樣性下降可能導(dǎo)致屏障功能和免疫功能的異常，從而誘發(fā)AD癥狀。

一項(xiàng)研究從健康人、AD患者和痤瘡患者的多個(gè)部位分離并培養(yǎng)了超過(guò)1200株痤瘡丙酸桿菌（C.acnes），并通過(guò)全基因組測(cè)序，明確了遺傳因素和微環(huán)境共同影響C.acnes的功能^[9]，具體結(jié)果如下：

• 健康皮膚和AD患者：C.acnes亞群多樣性更高，各自具有明顯的優(yōu)勢(shì)亞群。

• 痤瘡患者：C.acnes亞群多樣性較低，優(yōu)勢(shì)亞群與先前報(bào)道的痤瘡毒力亞群一致。

• 影響因素：個(gè)體差異和皮膚部位是主要影響因素。

• 泛基因組：C.acnes擁有開(kāi)放性泛基因組，能量代謝和氨基酸代謝通路表現(xiàn)出顯著差異富集。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)丙酸可能通過(guò)抑制神經(jīng)肽的釋放來(lái)抑制炎癥及瘙癢^[10]。這些發(fā)現(xiàn)為理解微生物在皮膚健康和疾病中的作用提供了重要見(jiàn)解。

3.表皮屏障功能障礙

表皮屏障功能在AD發(fā)病機(jī)制中的研究在2024年依然受到高度重視。皮膚屏障損傷與AD等多種炎癥性皮膚疾病的發(fā)展密切相關(guān)，并且老化皮膚更容易因屏障受損而引發(fā)炎癥反應(yīng)。

一項(xiàng)小鼠模型研究表明，皮膚屏障破壞會(huì)導(dǎo)致促炎基因高表達(dá)，同時(shí)FPR1和NLRC4炎性小體軸被激活。局部應(yīng)用FPR1拮抗劑或干涉NLRC4后，屏障損傷模型小鼠的皮膚屏障功能恢復(fù)正常，炎癥反應(yīng)顯著緩解。因此，F(xiàn)PR1或NLRC4可能成為皮膚屏障損傷為特征的免疫性皮膚病的潛在治療靶點(diǎn)^[11]。

近期遺傳研究通過(guò)人體皮膚等效培養(yǎng)體系，證實(shí)了NLRP10作為AD易感基因的作用。NLRP10促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞存活，維持表皮分化和屏障功能，并通過(guò)穩(wěn)定p63調(diào)節(jié)因子驅(qū)動(dòng)適當(dāng)?shù)慕琴|(zhì)形成細(xì)胞分化，增強(qiáng)屏障功能。因此，NLRP10被視為恢復(fù)AD皮膚屏障功能和穩(wěn)態(tài)的潛在治療靶點(diǎn)^[12]。

4.免疫失調(diào)及皮膚炎癥環(huán)境

紀(jì)超教授指出，AD作為一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病，其在免疫相關(guān)機(jī)制的研究近年來(lái)備受關(guān)注。2024年，AD在免疫與炎癥環(huán)境領(lǐng)域取得了多項(xiàng)新進(jìn)展，不僅涉及固有免疫，還包括適應(yīng)性免疫等多個(gè)方面（表1）。

表1：AD領(lǐng)域關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展

臨床研究：誘因與預(yù)防、共病管理、治療優(yōu)化及鑒別診斷的新視角

深入探索AD的臨床研究領(lǐng)域，我們不難發(fā)現(xiàn)其在多個(gè)維度上均取得了顯著進(jìn)展。以下將從誘因與預(yù)防、共病管理、治療、鑒別診斷這四個(gè)方面的最新動(dòng)態(tài)進(jìn)行全面概述（表2）。

表2：AD在臨床研究方面的最新動(dòng)態(tài)

紀(jì)超教授總結(jié)道，AD臨床研究在誘因、預(yù)防、共病治療、鑒別診斷等方面取得顯著進(jìn)展，為患者帶來(lái)更有效的治療方案。但隨著新藥涌現(xiàn)和臨床實(shí)踐深入，需謹(jǐn)慎客觀，不斷探索優(yōu)化治療策略。未來(lái)需關(guān)注誘因預(yù)防的深入研究、共病治療的綜合策略及鑒別診斷的精準(zhǔn)方法。

新藥進(jìn)展：從外用藥物到系統(tǒng)性用藥，創(chuàng)新療法為AD患者帶來(lái)更多希望

AD治療分為外用藥與系統(tǒng)性用藥。紀(jì)超教授指出，外用藥直接作用于皮膚，是皮膚科治療的關(guān)鍵。主要類(lèi)別包括保濕霜、糖皮質(zhì)激素（TCS）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（TCI）、PDE4抑制劑及即將上市的外用JAK抑制劑。

2024年重要的外用藥進(jìn)展：

• 羅弗司特（PDE4抑制劑）：獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于6歲及以上輕至中度AD患者，中國(guó)臨床試驗(yàn)亦獲批，顯示良好療效與安全性。

• 本維莫德（芳烴受體調(diào)節(jié)劑）：1%本維莫德乳膏在中國(guó)獲批用于成人及2歲以上兒童AD。

• 迪高替尼（泛JAK抑制劑）：歐盟批準(zhǔn)用于不適合使用局部糖皮質(zhì)激素治療或治療后應(yīng)答不足的中重度慢性手部濕疹成人患者。

除了外用藥物，系統(tǒng)性用藥也是AD治療的重要組成部分，除了傳統(tǒng)使用的免疫抑制劑外，也包括近年來(lái)在AD治療領(lǐng)域炙手可熱的生物制劑和小分子藥物。近年來(lái)，生物制劑在AD治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，特別是IL-4及IL-13抑制劑。此外，OX40單抗、OX40L單抗等也在研發(fā)過(guò)程中展現(xiàn)出較大的潛力。

2024年重點(diǎn)生物制劑進(jìn)展（圖2）：

• 度普利尤單抗：可用于中重度AD的長(zhǎng)期管理，具有顯著的療效和良好的安全性，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕到中度^[30,31]。

• 司普奇拜單抗：2024年9月12日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)針對(duì)IL-4Rα抗體藥物，填補(bǔ)了國(guó)產(chǎn)AD生物制劑領(lǐng)域的空白，并為患者帶來(lái)達(dá)成EASI-90更高治療目標(biāo)的新方案。

• 來(lái)瑞組單抗：美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療12歲及以上中重度AD患者，最快2周內(nèi)緩解瘙癢。

• 奈莫利珠單抗：聯(lián)合TCS-TCI治療有效，顯著改善炎癥和瘙癢，常見(jiàn)不良事件為鼻咽炎和上呼吸道感染^[32]。

• Rocatinlimab：該藥物的HORIZON研究顯示治療組和安慰劑組EASI-75響應(yīng)率分別為32.8%和13.7%，rlGA0/1響應(yīng)率為16.4%和4.9%。

• Amlitelimab：STREAM-ADⅡb期研究表明對(duì)中重度AD患者的頭頸部皮損有顯著改善，并可使皮損處的AD基因標(biāo)簽恢復(fù)正常^[33]。

圖2：生物制劑（批準(zhǔn)上市以及臨床試驗(yàn)藥物）

在口服小分子靶向藥物JAK抑制劑方面，也有重要進(jìn)展（圖3）：

• 烏帕替尼：15mg劑量在第16周達(dá)到EASI90和WP-NRS0/1的應(yīng)答率顯著高于度普利尤單抗，并在第4周開(kāi)始領(lǐng)先，直到第16周仍在保持。

• 阿布昔替尼：EASI-90應(yīng)答率高達(dá)83.3%，提供超過(guò)2年的持久療效。

• 艾瑪昔替尼：Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成，有望成為國(guó)內(nèi)首款原研治療AD的JAK1抑制劑。

圖3：口服JAK抑制劑（批準(zhǔn)上市以及臨床試驗(yàn)藥物）

其他小分子藥物也在不斷發(fā)展中，為AD患者提供了更多治療選擇（圖4）。

圖4：其他小分子臨床試驗(yàn)藥物

指南共識(shí)：國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南更新，助力診斷評(píng)估與精準(zhǔn)治療

自2012年以來(lái)，AD領(lǐng)域核心指南經(jīng)歷了指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，特別是在2022年后，眾多新的指南和共識(shí)紛紛出臺(tái)（圖5）。例如，中華皮膚雜志發(fā)表了《特應(yīng)性皮炎治療藥物應(yīng)用管理專(zhuān)家共識(shí)（2024版）》；國(guó)際上，JAAD發(fā)布了《成人AD的系統(tǒng)治療和光療指南（2024）》等。

圖5：AD核心指南與共識(shí)總覽

在AD診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估工具方面，2024年國(guó)內(nèi)外指南同樣給出了詳盡推薦。國(guó)際指南，如AAD和ETFAD/EADV，一致推薦采用Hanifin-Rajka標(biāo)準(zhǔn)；而中國(guó)指南則更為多元，除了Hanifin-Rajka標(biāo)準(zhǔn)，還涵蓋了Williams、張氏和姚氏標(biāo)準(zhǔn)。在評(píng)估工具上，AAD指南推薦SCORAD、EASI、IGA和六區(qū)域六體征評(píng)分法；歐洲指南和中國(guó)指南則推薦SCORAD、EASI和DLQI等工具。

臨床實(shí)踐中，面對(duì)多種靶向藥物、生物制劑和小分子藥物，如何選擇合適的治療方案是一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題。通過(guò)仔細(xì)閱讀指南，可以找到明確答案。例如，中國(guó)《系統(tǒng)Janus激酶抑制劑治療特應(yīng)性皮炎專(zhuān)家共識(shí)》指出，對(duì)于需要快速緩解瘙癢且不愿接受皮下注射的患者，口服JAK抑制劑是優(yōu)選。

綜上，無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)際上的指南和共識(shí)，都在不斷更新和完善，為臨床醫(yī)生提供更加豐富的資源和診療支持，以最大程度地改善患者的生活質(zhì)量。

小結(jié)

隨著科學(xué)研究的不斷深入，AD的基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用、新型藥物研發(fā)以及指南更新都在快速發(fā)展。紀(jì)超教授的分享為我們展示了這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科合作的重要性。無(wú)論是基礎(chǔ)研究還是臨床實(shí)踐，每一個(gè)環(huán)節(jié)的進(jìn)步都為改善患者生活質(zhì)量帶來(lái)了新的希望。

未來(lái)，隨著研究的不斷深入和臨床實(shí)踐的持續(xù)優(yōu)化，相信AD的治療將更加精準(zhǔn)、高效，患者的病情將得到更加有效控制，從而顯著提高生活質(zhì)量。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

紀(jì)超教授

教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚病分院副院長(zhǎng)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員

福建省醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)主任委員