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臨床病例 一名69歲男性，有冠狀動脈疾病和高血壓病史，因突發(fā)右側上肢無力和構音障礙前來急診科就診，癥狀在約2小時后完全緩解?；颊叩竭_時血壓為143/80mmHg，ABCD2評分為6分。 腦部非增強CT掃描未見出血跡象，頸部CTA未顯示有血流動力學意義的頸動脈狹窄。在急診科接受了600mg氯吡格雷和阿司匹林的負荷劑量治療。還接受了包括超聲心動圖和動態(tài)心電在內的進一步診斷檢查。出院時醫(yī)囑長期服用阿司匹林，并繼續(xù)服用氯吡格雷完成21天的療程。患者因初次長時間心臟事件監(jiān)測的結果已出且未發(fā)現(xiàn)心房顫動前來診所復診。醫(yī)生確認他已按原計劃在21天后停用了氯吡格雷。一般性問題 - 了解支持使用阿司匹林治療急性缺血性卒中的證據(jù)基礎。
- 了解急性缺血性卒中抗血小板治療方案的絕對和相對獲益及風險。
- 了解阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛短期雙重抗血小板治療（DAPT）在卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）中的作用。
- 了解慢性長期抗凝適應癥與缺血性卒中后急性抗凝風險之間的區(qū)別。
- 急性缺血性卒中抗血小板治療的相對和絕對獲益及風險是什么？
- 急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作短期急性雙聯(lián)抗血小板治療的適應癥及最佳療程是什么？
- 缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后開始使用阿司匹林或雙聯(lián)抗血小板治療的最佳時機是什么？
- 哪些關鍵臨床試驗為急性缺血性卒中抗栓治療的應用提供了依據(jù)？
前言 急性缺血性卒中的發(fā)病機制涉及血栓形成機制，這為定向藥物治療提供了潛在靶點。急性抗血栓治療，包括抗血小板藥物和抗凝劑，尤其有助于在早期針對這些途徑，此時復發(fā)性缺血事件的風險最高，有時這種風險不僅限于急性期，還會延續(xù)到慢性期。在此，我們重點關注支持急性期缺血性卒中抗血栓治療的證據(jù)基礎。 阿司匹林 阿司匹林數(shù)十年來一直是缺血性腦卒中急性抗血栓治療的基石。乙酰水楊酸，即如今已通用化的術語“阿司匹林”的化學名稱，是一種非甾體抗炎藥（NSAID），通過影響血栓素A2來抑制血小板聚集和血栓形成。盡管阿司匹林的血清半衰期非常短（約15分鐘），但其抗血小板作用可持續(xù)數(shù)天，因為其對血栓素合成以及血小板聚集的影響是不可逆的，且會一直持續(xù)到產(chǎn)生新的未受影響的血小板。雖然通常推薦用于慢性繼發(fā)性卒中預防的阿司匹林劑量為50或81mg，且在繼發(fā)性預防試驗中曾研究過高達1300mg的劑量，但基于國際卒中試驗（IST）和中國急性卒中試驗（CAST）中使用的劑量以及后續(xù)的薈萃分析（表1），對于缺血性卒中的急性抗血栓治療，建議在發(fā)病后48小時內開始使用較高劑量的阿司匹林（每天160至300mg）。因此，基于證據(jù)的卒中臨床治療質量指標通常規(guī)定，在符合條件的患者中，應在住院第2天溶栓結束前給予阿司匹林。如有必要存在吞咽困難的患者可以置入胃管給藥，阿司匹林也可經(jīng)直腸給藥（甚至靜脈給藥）。 由于在卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后的最初幾小時和幾天內，早期復發(fā)性缺血事件的風險最高，阿司匹林治療的大部分獲益也是在早期，尤其是在最初的12周內。因此，阿司匹林應盡早使用，以對這種早期風險產(chǎn)生影響。所以，盡管 CAST和 IST允許在癥狀出現(xiàn)后48小時內開始使用阿司匹林，但許多患者在癥狀出現(xiàn)后的數(shù)小時內就接受了治療，相當一部分患者在癥狀出現(xiàn)后的第一天就接受了治療。因此，除非有立即出血的擔憂或者患者在靜脈溶栓后的24小時內，否則幾乎沒有實際理由延遲阿司匹林的急性使用，應盡早對患者進行治療。
急性阿司匹林治療所能實現(xiàn)的絕對風險降低的估計值會受到卒中后復發(fā)事件的基線自然病史風險的影響。例如，在CAST研究中，阿司匹林與早期死亡的相對風險降低14%相關，或死亡的絕對風險降低0.54%（從3.9% 降至3.3%），這相當于每1000名接受阿司匹林治療的患者中死亡人數(shù)減少5.4人，用阿司匹林預防1例死亡所需治療的人數(shù)為186人。對于4周時死亡或非致命性卒中的復合結局，相對風險降低了12%，從5.9%降至5.3%，這相當于絕對風險降低了 0.68%，即每1000名服用阿司匹林的患者中，此類結局減少6.8例，預防一個額外結局所需治療的人數(shù)為148人。
對于缺血性卒中試驗（IST），阿司匹林的獲益效應量大小相似。在14天內，阿司匹林組的復發(fā)性缺血性卒中發(fā)生率更低（安慰劑組為 3.9%，阿司匹林組為 2.8%），且出血性卒中的發(fā)生率無顯著增加（安慰劑組為0.8%，阿司匹林組為 0.9%）。這導致了總體結局（死亡或非致命性卒中）的改善，安慰劑組為 12.4%，阿司匹林組為11.3%，這意味著阿司匹林組的絕對風險降低了1.1%，即每1000名接受阿司匹林治療的患者中，可減少11例不良結局，預防一例不良結局所需治療的人數(shù)為91人。任何預防卒中復發(fā)的機會都是受歡迎的，從公共衛(wèi)生的角度來看，當這些益處累積到大量原本無法區(qū)分的卒中患者身上時，所獲得的總體益處是相當可觀的。但考慮到早期阿司匹林治療在相對風險和絕對風險降低方面的顯著程度，以及缺血性卒中后的自然病程風險，如何最佳處理“阿司匹林治療失敗”這一問題—即患者在已服用阿司匹林的情況下仍出現(xiàn)缺血性事件就變得更為復雜。一方面，人們可能會認為在阿司匹林治療期間仍發(fā)生缺血性事件時，改用另一種抗血小板藥物可能會有所幫助，理由是阿司匹林在該患者身上可能無效或效果較差，但阿司匹林或任何抗血小板藥物都不可能將缺血性事件復發(fā)的風險降為零。因此，在實際操作中，很難區(qū)分復發(fā)事件是由于真正無效還是即便接受治療仍存在的殘余風險所致。
盡管我們在此重點關注的是急性抗血栓治療，但阿司匹林在慢性二級卒中預防方面也發(fā)揮著重要作用。高劑量阿司匹林的急性獲益與低劑量阿司匹林的慢性獲益之間轉換的確切時間尚不明確，但CAST中規(guī)定的急性治療持續(xù)時間最長為 4周，而IST中為14天，這至少在一定程度上表明了這些試驗中視為“急性”抗血栓治療的時間范圍。實際上，阿司匹林劑量通常在幾天內或出院前進行調整，以避免作為門診患者時劑量變化帶來的額外復雜性。總之，大量證據(jù)表明，在癥狀出現(xiàn)后48小時內就診的缺血性卒中患者，除非存在急性出血風險或患者剛剛接受了靜脈溶栓治療，否則應立即給予160至300 mg的阿司匹林，以預防缺血性事件的復發(fā)。 氯吡格雷 氯吡格雷是一種抗血小板藥物，以藥物前體的形式給藥，通過肝臟的細胞色素 P-450系統(tǒng)進行代謝活化。為了比每天75mg的維持劑量達到穩(wěn)態(tài)所需數(shù)天更快地實現(xiàn)治療效果，必須給予負荷劑量（通常為300mg或600mg，不過在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中曾使用高達1200mg的負荷劑量）。與阿司匹林一樣，氯吡格雷的抗血小板作用在停藥后可延續(xù)至一周，這是由于其活性代謝產(chǎn)物能不可逆地結合以抑制血小板活性。
氯吡格雷的長期治療 最初評估氯吡格雷在降低卒中或其他心血管疾病風險方面療效的臨床試驗，主要集中在慢性期而非急性期使用該藥物。例如，在CAPRIE試驗中，與阿司匹林單藥治療相比，對患有血管疾病的患者進行氯吡格雷單藥治療，在1至3年的長期隨訪中，額外降低了卒中、心肌梗死或血管性死亡的風險。氯吡格雷的相對風險降低率為8.7%，且未出現(xiàn)顯著出血風險，但該試驗再次測試的是長期慢性治療，而非急性治療，因為從卒中發(fā)作到隨機分組的平均時間為53天。與阿司匹林相比，氯吡格雷使卒中、心肌梗死或血管性死亡這一主要復合終點的絕對風險降低了0.5%（5.3% 對比 5.8%）。此外，盡管也納入了近期發(fā)生過缺血性卒中的患者，但該試驗并非僅限于評估氯吡格雷在二級卒中預防中的作用，因為研究也納入了近期發(fā)生過心肌梗死或有癥狀的外周動脈疾病的患者。
PRoFESS研究評估了氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達莫在近期發(fā)生腦卒中患者急性期的療效。盡管氯吡格雷與阿司匹林/雙嘧達莫相比的非劣效性未能得到正式證實，但在平均2.5年的隨訪期間，兩組的腦卒中復發(fā)率在數(shù)值上相似（13.1%）。阿司匹林/雙嘧達莫聯(lián)合用藥組的主要出血事件發(fā)生率高于氯吡格雷組（4.1% 對 3.6%）。缺血性卒中后納入研究的時間窗最初為90天，后來經(jīng)方案修訂延長至120天，但隨機分組的中位時間為15天，40%的患者在10天內完成隨機分組。然而，在缺血性卒中發(fā)生后的急性階段，氯吡格雷單藥治療尚未與單獨使用阿司匹林作為急性治療進行正式比較。在開展氯吡格雷相關試驗之前，阿司匹林單藥治療的有效性已得到確立，且關于急性期單獨使用氯吡格雷治療卒中的數(shù)據(jù)有限，因此氯吡格雷在這一適應癥中更多是與標準治療藥物阿司匹林聯(lián)合使用進行研究，不過同樣并非一定是在急性期或即刻階段。在MATCH（動脈粥樣硬化血栓形成高?；颊呗冗粮窭字委煿芾恚?、SPS3（小皮質下梗死二級預防）和CHARISMA（高動脈粥樣硬化血栓形成風險及缺血性穩(wěn)定、管理和預防氯吡格雷）試驗中，對氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的長期雙重抗血小板治療（DAPT）進行了評估。
MATCH研究將阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）與氯吡格雷單藥治療進行對比，納入了近期發(fā)生缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作且至少存在一種其他心血管危險因素的患者，結果發(fā)現(xiàn)：“在近期發(fā)生缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的高?；颊咧?，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與氯吡格雷單藥治療相比，在減少主要血管事件方面無顯著差異?！比欢?，加用阿司匹林會增加危及生命或嚴重出血的風險。但這項研究同樣主要是在慢性期進行的，因為其納入的是在首次卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后3個月內就診的患者，并對患者進行了平均 18個月的隨訪。
SPS3試驗僅針對腔隙性梗死的卒中患者，同樣發(fā)現(xiàn)長期使用雙重抗血小板治療存在出血風險的類似擔憂。兩組患者的復發(fā)性卒中風險相似，不過雙聯(lián)抗血小板治療組的全因死亡率有所增加，這并非由出血風險增加所致?；颊咴诨€腔隙性卒中發(fā)生后14至180天內入組，但從符合條件的事件到隨機分組的中位時間為62天，平均隨訪時間為3.4年，這再次限制了該研究對急性短期DAPT使用情況的直接適用性。
CHARISMA研究了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林單藥治療在高危患者群體中的效果，該群體包括但不限于過去5年內有明確腦血管疾病病史的患者。主要終點是心肌梗死、卒中或心血管原因導致的死亡的復合終點?？傮w而言，在平均28個月的隨訪期內，聯(lián)合療法在預防主要終點事件方面并不比單獨使用阿司匹林更有效，但需要再次強調的是，這是一項慢性預防試驗，而非短期急性治療試驗，在后一種試驗中，風險與獲益的平衡可能會大不相同。 總之，關于急性期使用氯吡格雷與阿司匹林治療腦卒中的數(shù)據(jù)有限，且由于出血風險的擔憂，慢性期通常不推薦使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療用于腦卒中的二級預防。以往對氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進行雙重抗血小板治療（DAPT）的研究納入的是慢性期患者，發(fā)現(xiàn)DAPT的累積出血風險持續(xù)增加，但往往忽略了風險和獲益最大的急性期。因此，這些慢性期的研究可能對急性期腦卒中患者潛在使用 DAPT 治療的指導作用有限，接下來我們將探討這一問題。 最近，CHANCE和 POINT試驗直接提供了證據(jù)，以評估急性雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷）對急性輕型卒中（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分≤3分）或高危短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者急性期的療效，此時復發(fā)事件的風險最高。高危TIA定義為使用簡單的ABCD2工具評分≥4分，該工具旨在對 TIA 后卒中的風險進行分層，得分越高，早期發(fā)生后續(xù)卒中的風險越大，得分越低，風險越低（表2和3）。表2 用于評估短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）后的短期卒中風險的ABCD2評分
表3 急性缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作抗血小板治療的主要臨床試驗精選 
CHANCE（急性非致殘性腦血管事件高?；颊呗冗粮窭字委煟┭芯吭谥袊_展，將癥狀出現(xiàn)后24小時內的患者隨機分為兩組，一組在最初21天內服用阿司匹林和氯吡格雷，之后服用氯吡格雷至第90天；另一組服用阿司匹林和安慰劑 90天。“POINT（新發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中患者以血小板為導向的抑制）研究納入了來自北美、歐洲、澳大利亞和新西蘭的相似患者，這些患者在發(fā)病12小時內入院，并將患者隨機分配至阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組與阿司匹林聯(lián)合安慰劑組，治療90天。在POINT研究中，推薦的標準治療阿司匹林劑量為每日至少162mg，至少持續(xù)5天?！?/span> 在 POINT研究中實際應用的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）持續(xù)時間為90天，而在 CHANCE研究中為21天，考慮到風險在早期集中出現(xiàn)，入組時間窗的不同（POINT 研究為癥狀出現(xiàn)后12小時，而 CHANCE 研究為 24 小時）也可能產(chǎn)生重大影響。還有一些其他差異：POINT規(guī)定氯吡格雷的負荷劑量為600mg，而 CHANCE 中的負荷劑量為300mg。在干預組中，POINT在整個90天的研究期間都應用了雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），而CHANCE在干預組中則是在21天的 DAPT之后，從第 22天到第90天僅使用氯吡格雷單藥治療。 然而，這兩項研究均表明，在這種急性情況下，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療優(yōu)于阿司匹林單藥治療。在POINT研究中，與單獨使用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療時主要缺血性事件的發(fā)生率更低（6.5% 對 5.0%），且大多數(shù)事件發(fā)生在最初一周內。這相當于絕對風險降低了1.5%，即每1000名患者中，使用氯吡格雷-阿司匹林聯(lián)合治療比單獨使用阿司匹林可多預防15例缺血性事件，或者大約需要治療67名患者采用聯(lián)合療法，才能比單獨使用阿司匹林多預防1例缺血性事件。 在CHANCE研究中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組患者中8.2%發(fā)生了卒中，而阿司匹林組為11.7%，這意味著氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組的絕對風險降低了3.5%，即每1000名患者中，使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可額外預防35例卒中，或者大約每治療29名患者，就能額外預防1例卒中。在POINT和CHANCE研究中，出血事件的定義略有不同，但POINT研究報告稱，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組發(fā)生嚴重出血的比例為0.9%，而阿司匹林組為 0.4%，這意味著每1000名患者中，使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的患者比使用阿司匹林治療的患者多發(fā)生5例嚴重出血，使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的患者中，每200人就會多發(fā)生1例嚴重出血。在POINT研究中納入的4881名患者中，大多數(shù)新增出血為胃腸道出血。在該研究中，共有5例致命性出血，其中 4例出現(xiàn)在意向性治療分析中，還有7例顱內出血；大多數(shù)嚴重出血為顱外出血，可治療且非致命。相比之下，在CHANCE研究中，兩組中中重度出血的發(fā)生率（0.3%）和出血性卒中的發(fā)生率（0.3%）相同。在POINT研究中觀察到的療效與出血信號之間的相互作用反映在試驗的中期變化和提前終止上。POINT研究計劃招募4150名患者，基于預計15%的事件發(fā)生率，并計劃在完成總招募人數(shù)的三分之一和三分之二時進行中期分析。在首次計劃的中期分析（1352名患者）時，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會（DSMB）發(fā)現(xiàn)總體事件發(fā)生率低于預期，于是將目標入組人數(shù)增加至5840名患者（預計產(chǎn)生388 例結局事件），但研究者仍對總體事件發(fā)生率不知情。在入組人數(shù)達到三分之一時進行的首次中期分析中，共出現(xiàn)91例結局事件，主要結局指標的風險比為 0.77（p = 0.22），提示雙重抗血小板治療（DAPT）有效，這一結果與在計劃入組人數(shù)的三分之二時完成的第二次計劃中期分析結果一致（風險比 0.70；p = 0.012）。數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會隨后要求進行第三次計劃外的中期分析，并在達到此前修訂的入組目標的 84%時停止新患者入組，因為他們預計主要出血事件的界限將會被突破，不過由于替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療（DAPT）的療效信號仍然存在，風險比為0.75（p = 0.015），有利 DAPT，所以DAPT治療和已入組患者的隨訪仍在繼續(xù)。急性期氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的最佳療程對POINT研究中獲益和出血風險的時間進程進行的二次分析發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的最佳持續(xù)時間為21天，這與CHANCE研究中應用的DAPT 持續(xù)時間完全相同（圖 1）。這是因為獲益主要集中在90天隨訪期的前幾周，而出血風險雖小但持續(xù)在整個90天隨訪期內不斷累積。此外，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的療效并非始終如一：在入組后的0至21天，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的療效風險比為0.65（0.50-0.85；p=0.0015），而在第22至90天，該風險比則為1.38（0.81-2.35；p=0.24）。相比之下，大出血的風險比符合比例風險假設，在0至90天期間一直保持在 2.32（1.10-4.87；p=0.02）。因此，這項事后分析支持使用21天的 DAPT 治療療程，以最佳優(yōu)化涵蓋DAPT最大獲益的早期階段，同時避免在整個隨訪期間持續(xù)累積出血風險。此外，開具21天而非30 天或90天的氯吡格雷處方的一個潛在實際好處在于，21天的療程不太可能被誤認為是一個月的用量，因此不太可能在無意中被當作長期用藥而續(xù)開超出預期的療程。 圖1 在 POINT 研究中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單藥治療的絕對治療差異的時間進程
SAMMPRIS研究評估了經(jīng)皮血管成形術和支架置入術與積極藥物治療相比，能否預防近期（30 天內）因顯著癥狀性顱內狹窄而發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作或卒中的患者再次發(fā)生卒中。雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是兩組患者均接受的醫(yī)療管理干預措施的重要組成部分，此外還包括強化危險因素管理、高強度他汀類藥物治療以及針對吸煙、體重和運動的生活方式干預計劃。由于接受支架置入術的患者需要進行氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）作為術前和術后治療，而本試驗的兩組均接受了90天的DAPT（阿司匹林325mg/天和氯吡格雷），因此僅SAMMPRIS試驗的數(shù)據(jù)無法直接比較 DAPT與單藥治療在該適應癥中的相對療效，盡管自然病史數(shù)據(jù)表明，有癥狀的顱內動脈粥樣硬化疾病患者復發(fā)事件的風險很高。 在POINT研究中啟動雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的獲益時間進程 盡管POINT和CHANCE研究分別要求在癥狀出現(xiàn)后12小時和24小時內開始治療，但對POINT研究數(shù)據(jù)進行的二次事后分析發(fā)現(xiàn)，當使用癥狀出現(xiàn)后12小時以外的治療時間范圍來模擬治療效果時，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的治療效果在癥狀出現(xiàn)后12小時內開始治療時最大，正如該研究所規(guī)定的那樣，并且患者在癥狀出現(xiàn)后72小時內開始雙重抗血小板治療（DAPT）仍有望獲益。這些數(shù)據(jù)支持將氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的治療時間窗從癥狀出現(xiàn)后的12小時延長至72小時的做法，盡管其依據(jù)的是部分預先指定但最終為事后分析的證據(jù)水平。 氯吡格雷與CYP2C19功能缺失等位基因 CYP2C19酶是細胞色素P-450系統(tǒng)的一員，參與包括氯吡格雷在內的多種藥物的代謝。對CHANCE研究中進行了CYP2C19基因分型的患者子集進行的一項遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林 - 氯吡格雷的獲益僅限于沒有CYP2C19功能缺失等位基因的患者亞群，即那些預計能有效將氯吡格雷前體藥物代謝為活性代謝產(chǎn)物的患者。在參與CHANCE研究的中國人群中，功能缺失基因攜帶者的患病率為 59%。在非功能缺失等位基因攜帶者中，阿司匹林組新發(fā)卒中的主要結局發(fā)生率為12.4%，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組為6.7%，但在功能缺失等位基因攜帶者中，這種治療效果基本消失（阿司匹林組為10.8%，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組為9.4%）。 在POINT研究中開展的一項類似子研究發(fā)現(xiàn)，在同意參與該遺傳學子研究的 23%的POINT研究參與者中，功能缺失等位基因較少見（28%）。與 CHANCE研究不同的是，在氯吡格雷 - 阿司匹林治療組和阿司匹林治療組中，未發(fā)現(xiàn)功能缺失等位基因與主要缺血性和出血性事件發(fā)生率之間存在顯著相互作用。這可能反映了與CHANCE 研究相比，POINT研究中樣本量較小且功能缺失攜帶者的患病率較低，這會限制檢測基因型-表型相互作用的統(tǒng)計效力，或者反映了所用負荷劑量的不同，以及吸煙率的不同，吸煙可能會誘導不同的細胞色素P-450復合酶，并影響氯吡格雷的代謝活化。 替格瑞洛 替格瑞洛是一種抗血小板藥物，通過作用于血小板表面的二磷酸腺苷P2Y12受體來發(fā)揮作用，該受體參與血小板聚集。與氯吡格雷不同，替格瑞洛無需代謝為活性形式，從而減輕了上述氯吡格雷所引發(fā)的有關藥物代謝方面的擔憂。替格瑞洛過去曾被批準用于急性冠狀動脈綜合征，最近又被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準與阿司匹林聯(lián)合使用，用于預防輕度至中度卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）后的卒中。與氯吡格雷一樣，在急性情況下需要使用負荷劑量以更快地達到抗血小板作用。 急性期替格瑞洛單藥治療 在SOCRATES試驗中，對超過13000名患有輕度至中度卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者，在90天內比較了替格瑞洛單藥治療與阿司匹林單藥治療預防卒中、心肌梗死或死亡的效果。替格瑞洛的給藥方式為：第1天給予180mg負荷劑量，隨后第2至90天每日兩次，每次90mg；而阿司匹林的給藥方式為：第1天給予300mg，隨后第 2至90天每日100mg。值得注意的是，在SOCRATES研究中，三分之一的患者在入選事件發(fā)生時已經(jīng)在服用阿司匹林，因此如果患者被隨機分配到替格瑞洛單藥治療組，他們就需要停用阿司匹林。SOCRATES研究允許在癥狀出現(xiàn)后24小時內入組病情更嚴重的卒中患者（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分 NIHSS ≤5分，而POINT和 CHANCE 研究為NIHSS≤3 分）以及高危短暫性腦缺血發(fā)作患者（ABCD2評分≥4 分）。 替格瑞洛治療組患者發(fā)生卒中、心肌梗死或死亡的主要結局為 6.7%，而阿司匹林治療組為 7.5%（p = 0.07）；因此，SOCRATES 研究未能達到其主要終點，無法證明替格瑞洛優(yōu)于阿司匹林。對于缺血性卒中這一具體次要終點，接受替格瑞洛治療的患者中有5.8%發(fā)生缺血性卒中，而接受阿司匹林治療的患者中有6.7%發(fā)生缺血性卒中（p=0.046），但由于該研究預先規(guī)定了假設檢驗的分層方法且主要終點未達成，因此這一次要終點被視為探索性終點，需要更嚴格的p值。不過，這些結果直接為下文所述的后續(xù)THALES 試驗的設計和方法提供了依據(jù)。急性期替格瑞洛-阿司匹林治療 THALES研究將替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合治療與單獨使用阿司匹林治療進行了比較，以預防缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后的卒中。與SOCRATES試驗類似，THALES允許納入病情更嚴重的卒中患者（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分≤5分，而POINT和CHANCE 試驗中為≤3分），并且只有ABCD2評分≥6 分的極高危短暫性腦缺血發(fā)作患者才有資格參加THALES 試驗，而POINT、CHANCE和SOCRATES 試驗中TIA 患者的ABCD2 評分閾值為≥4分。這導致患者群體發(fā)生了轉變，主要是卒中患者（91%），而非短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者（9%）。相比之下，CHANCE和POINT研究中納入的患者群體分別為 28%的TIA患者和43%的TIA患者。同樣，治療在24小時內開始，主要結局是30天內卒中或死亡的復合結局，而非90天。次要結局是30天內首次缺血性卒中和殘疾發(fā)生率。替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的主要復合結局發(fā)生率為5.5%，而阿司匹林組為 6.6%（p=0.02）。這種差異主要是由缺血性卒中結局的不同所導致（替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組為5.0%，阿司匹林單藥組為6.3%），不過兩組的致殘率并無顯著差異。這相當于使用替格瑞洛-阿司匹林治療的患者中，每1000人可減少 1.1%的絕對風險，即預防11例主要結局，或預防1例主要結局所需治療的人數(shù)為92人。正如在POINT研究中所見，但與CHANCE研究相反，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛組嚴重出血的發(fā)生率高于阿司匹林單藥組（0.5%對比0.1%；p = 0.001；風險比 3.99 [1.73 - 9.14]）。使用替格瑞洛-阿司匹林治療的患者中，嚴重出血的絕對風險增加為0.4%，即每1000名患者中有4例，嚴重出血的傷害人數(shù)為263人。
對THALES的探索性二次分析發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者亞組中，治療效果與同側動脈粥樣硬化存在交互作用。在最初隨機分組的11016名患者中，有2351名（21.3%）患者存在同側頸顱血管至少30%的動脈粥樣硬化性狹窄。在有同側狹窄的患者中，替格瑞洛-阿司匹林聯(lián)合治療相對于阿司匹林的絕對獲益為2.8%，而在無狹窄的患者中為1.1%。在有同側狹窄的患者群體中，本探索性分析報告的2.8%的絕對風險降低，意味著使用替格瑞洛-阿司匹林聯(lián)合治療預防一個額外不良結局所需治療的人數(shù)為34人，而整個研究人群所需的治療人數(shù)為92人。同側狹窄時出血信號增加的幅度略低，每951人中會有1人受到傷害，但由于出血事件的絕對數(shù)量較少，置信區(qū)間較寬（95%置信區(qū)間為 182 至 -296）。考慮到THALES 研究中納入的更嚴重卒中病例多于POINT或CHANCE研究，POINT和CHANCE 研究納入了一些短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者，而 THALES 研究主要納入了缺血性卒中患者以及干預措施、研究人群和結局定義方面的其他差異，因此很難對氯吡格雷-阿司匹林與替格瑞洛-阿司匹林進行直接比較。盡管存在小但具有統(tǒng)計學意義的出血信號，但該試驗的數(shù)據(jù)支持替格瑞洛-阿司匹林療法在該患者群體中的應用。
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