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目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)尚未批準(zhǔn)任何丁型肝炎治療藥物。在過去的幾十年里，聚乙二醇干擾素α被廣泛用作丁肝治療的標(biāo)準(zhǔn)療法。備受矚目的Bulevirtide于2020年獲得了歐盟（EU）的有條件上市許可。現(xiàn)有證據(jù)表明，基于干擾素α治療仍是丁肝最佳療法。肝霖君整理了丁肝治療的相關(guān)證據(jù)。 丁型肝炎病毒 （HDV） 感染與乙型肝炎病毒 （HBV） 感染相關(guān)，在普通人群中丁型肝炎總體患病率為0.16% - 0.98%，在HBsAg攜帶者中為4.5% - 14.57%，影響全球約 1200 萬至 7200 萬人[1-3]。慢性丁型肝炎（CHD）是最嚴(yán)重的慢性病毒性肝炎，與單純的乙型肝炎病毒相比，丁型肝炎病毒導(dǎo)致更快的肝臟疾病進(jìn)展，發(fā)生肝硬化、失代償性肝病和肝細(xì)胞癌 （HCC）的風(fēng)險(xiǎn)更高。 0 1 丁肝治療指征及治療終點(diǎn) 所有慢性丁型肝炎患者（HDV-RNA陽性且伴有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高或肝纖維化）在有安全有效的治療方法時(shí)均應(yīng)考慮進(jìn)行抗病毒治療。丁肝治療的目標(biāo)是通過預(yù)防疾病進(jìn)展（尤其是肝硬化、失代償性肝病、肝癌和肝臟相關(guān)死亡）提高患者生存率。丁肝治療的理想終點(diǎn)是乙型肝炎表面抗原 （HBsAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換，這與改善臨床結(jié)局相關(guān)且HBsAg是丁型肝炎病毒生命周期所必需的。2022年AASLD-EASL關(guān)于HBV-HDV治療終點(diǎn)會議[4]提出在評估治療持續(xù)時(shí)間有限研究（II/III期）時(shí)HBsAg清除是慢性丁型肝炎的首選終點(diǎn)，停藥24周后HDV RNA <LLOQ是適宜的替代終點(diǎn)。評估持續(xù)治療研究時(shí)主要終點(diǎn)為治療第48周HDV RNA <LLOQ，替代終點(diǎn)是HDV RNA降低≥2 log10 IU/mL，同時(shí)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常。 慢性丁型肝炎治療性研究的主要和次要終點(diǎn)
a治療持續(xù)時(shí)間有限研究的主要終點(diǎn)；b治療持續(xù)時(shí)間有限研究的次要終點(diǎn)；c持續(xù)治療研究的主要終點(diǎn)；d持續(xù)治療研究的次要終點(diǎn) 0 2 聚乙二醇干擾素α是大多數(shù)國家目前唯一認(rèn)可的丁肝治療策略 目前，聚乙二醇干擾素α是大多數(shù)國家唯一認(rèn)可超說明書使用的丁肝治療藥物。有丁肝病毒血癥伴有肝纖維化且無失代償和禁忌證的患者應(yīng)使用聚乙二醇干擾素α治療。在一些歐洲國家可選擇Bulevirtide，但其最佳劑量和持續(xù)時(shí)間仍不明確[5]。  一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述和網(wǎng)狀薈萃分析[6]通過比較七種干預(yù)措施對慢性丁型肝炎的療效發(fā)現(xiàn)：干擾素α、聚乙二醇干擾素α聯(lián)合Bulevirtide 和干擾素α聯(lián)合核苷（酸）類似物可有效清除 HDV RNA 和使丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平正?；?/strong>；在慢性丁型肝炎的干擾素α治療中加入核苷（酸）類似物沒有額外的獲益；然而，聚乙二醇干擾素α聯(lián)合Bulevirtide顯著提高了短期HDV RNA清除率，顯示出較強(qiáng)的協(xié)同作用。因此，聚乙二醇干擾素α聯(lián)合Bulevirtide最有可能作為改善長期預(yù)后甚至治愈慢性丁型肝炎的療法。 0 3 其他正在開發(fā)的治療方案 目前，聚乙二醇干擾素λ、Lonafarnib、REP-2139（核酸聚合物）作為治療丁肝的新型藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。在Lonafarnib的 3 期隨機(jī)對照研究中，Lonafarnib、聚乙二醇干擾素α與tonavir的三聯(lián)組合的第48周復(fù)合應(yīng)答率（HDV RNA下降≥2 log10 IU/mL和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正?；?9.2%高于Lonafarnib與tonavir聯(lián)合組合的10.1%[7]。REP 2139-Ca聯(lián)合PEG IFNα治療HBV/HDV共感染患者實(shí)現(xiàn)了高 HDV RNA和乙型肝炎表面抗原清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，且在隨訪3.5年期間持久性良好[8]。
 慢性丁型肝炎是最嚴(yán)重的慢性病毒性肝炎。與單純乙肝病毒感染相比可導(dǎo)致更快的肝臟疾病進(jìn)展，因此應(yīng)積極開展抗病毒治療。基于丁肝病毒依賴于乙肝病毒的特征，建議丁肝治療藥物可與聚乙二醇干擾素α聯(lián)合使用以達(dá)到HBsAg清除的理想終點(diǎn)。 參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看） [1] Chen HY, Shen DT, Ji DZ, et al. Prevalence and burden of hepatitis D virus infection in the global population: a systematic review and meta-analysis[J]. Gut, 2019, 68(3): 512-521. [2] Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the Global Prevalence, Disease Progression, and Clinical Outcome of Hepatitis Delta Virus Infection[J]. J Infect Dis, 2020, 221(10): 1677-1687. [3] Stockdale AJ, Kreuels B, Henrion MYR, et al. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis[J]. J Hepatol, 2020, 73(3): 523-532. [4] Ghany MG, Buti M, Lampertico P, et al. Guidance on treatment endpoints and study design for clinical trials aiming to achieve cure in chronic hepatitis B and D: Report from the 2022 AASLD-EASL HBV-HDV Treatment Endpoints Conference[J]. J Hepatol, 2023, 79(5): 1254-1269. [5] Negro F, Lok AS. Hepatitis D: A Review[J]. Jama, 2023, 330(24): 2376-2387. [6] Rong Y, Ju X, Sun P, Wang Y, et al. Comparative effectiveness of seven interventions for chronic hepatitis D: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials[J]. BMC Infect Dis, 2023, 23(1): 726. [7] Etzion O, Hamid SS, Asselah T, et al. Week 48 results of the phase 3 D-LIVR study, a randomized double-blind, placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of Lonafarnib-boosted with Ritonavir with or without Peginterferon Alfa in patients with chronic hepatitis delta[J]. Journal of Hepatology, 2023, 78: S10-S10. [8] Bazinet M, Pantea V, Cebotarescu V, et al. Persistent Control of Hepatitis B Virus and Hepatitis Delta Virus Infection Following REP 2139-Ca and Pegylated Interferon Therapy in Chronic Hepatitis B Virus/Hepatitis Delta Virus Coinfection[J]. Hepatol Commun, 2021, 5(2): 189-202.  |
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