Emily是世界上第一個(gè)接受CAR-T免疫細(xì)胞治療癌癥的兒童。如今的她19歲了，并于去年秋天進(jìn)入賓夕法尼亞州立大學(xué)(Penn State University)上大學(xué)。在過(guò)去的十多年里，在每年的5月10日，Emily都會(huì)在社交平臺(tái)發(fā)布了自己無(wú)癌生存的照片。而今年，Emily Whitehead基金會(huì)網(wǎng)站官網(wǎng)上以“Emily is alive today because of cancer research”告訴人們，Emily已經(jīng)告別了癌癥，開(kāi)啟了新生活。

今年是Emily無(wú)癌生存的第12年，她的抗癌故事和康復(fù)之路激勵(lì)了全球無(wú)數(shù)的癌癥家庭，也推動(dòng)了全球CAR-T免疫細(xì)胞治療的飛速發(fā)展。截止目前，全球已經(jīng)有越來(lái)也多的癌癥患者受益于這種療法。

近年來(lái)，科學(xué)家們通過(guò)改造患者自己的免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和攻擊患病細(xì)胞，由此掀起了醫(yī)學(xué)新革命。CAR-T細(xì)胞療法是這種開(kāi)創(chuàng)性藥物的最好例子之一。

CAR-T之父Carl June在接受媒體采訪時(shí)表示，“CAR-T細(xì)胞來(lái)源于我們自己的免疫系統(tǒng)。T細(xì)胞是一種白細(xì)胞，它使我們的身體對(duì)感染有終身記憶。CAR-T將這些免疫細(xì)胞制成癌癥殺手。當(dāng)細(xì)胞找到目標(biāo)時(shí)就會(huì)分裂；一個(gè)細(xì)胞可以變成多個(gè)細(xì)胞，這樣你就可以用一個(gè)細(xì)胞制造出一支癌癥殺手大軍。所有的細(xì)胞以及它們的所有后代都是相同的?！?/p>

CAR-T之父Carl June

“我們發(fā)現(xiàn)，早在2010年，CAR-T細(xì)胞在首批接受治療的患者中存活了十多年。所以，我們真的可以說(shuō)CAR-T細(xì)胞是一種活的藥物。CAR-T細(xì)胞療法對(duì)血癌有很好的選擇性，這意味著它只會(huì)很好地攻擊癌癥細(xì)胞，而且因?yàn)樗粫?huì)影響健康細(xì)胞，所以它不會(huì)引起化療產(chǎn)生的副作用。這是一個(gè)重大的轉(zhuǎn)變?！?/p>

目前全球已經(jīng)有11款CAR-T療法獲批上市。隨著細(xì)胞和基因技術(shù)的發(fā)展，免疫細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用也將給未來(lái)健康帶來(lái)更多的可能。

日前，CAR-T之父Carl June在接受媒體采訪時(shí)闡述了CAR-T免疫細(xì)胞治療的未來(lái)：CAR-T免疫細(xì)胞已經(jīng)徹底改變了癌癥的治療方式，展望未來(lái)，在自身免疫性疾病、再生醫(yī)學(xué)、衰老疾病，甚至癡呆癥和傳染病方面，將有大量的細(xì)胞治療工作。并且，June及其同事在《自然》雜志上討論了這一潛力[1]。

一些早期結(jié)果表明，CAR-T療法的下一個(gè)進(jìn)展可能是在癌癥以外的領(lǐng)域，如下圖所示，CAR-T療法可能在自身免疫?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡、多發(fā)性硬化、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、哮喘）、纖維化疾?。ㄐ呐K、肝臟、肺以及腎臟纖維化）、衰老相關(guān)疾病（肝臟纖維化、實(shí)體瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、自然衰老）、感染性疾病（艾滋病、乙肝、丙肝、肺結(jié)核）等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用潛力。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

Carl June表示，除了癌癥，我們還看到了CAR-T細(xì)胞治療可能在自身免疫性疾病（如狼瘡）中發(fā)揮作用的早期跡象。在狼瘡中，免疫細(xì)胞靶向患者自身的DNA，產(chǎn)生針對(duì)其DNA的抗體，從而導(dǎo)致組織損傷。CAR-T細(xì)胞療法可以用于靶向產(chǎn)生這些自身免疫抗體的細(xì)胞并殺死它們，從而解決組織損傷。這正是早期試驗(yàn)所顯示的。

從本質(zhì)上講，它可以歸結(jié)為兩個(gè)問(wèn)題：我們能識(shí)別出一組壞細(xì)胞嗎？我們能專門針對(duì)它們嗎？無(wú)論是哮喘、慢性病還是狼瘡，如果你能找到一個(gè)壞的細(xì)胞群并將其清除，那么CAR-T細(xì)胞在這種情況下都可以起到治療作用。

近年來(lái)，CAR-T免疫細(xì)胞治療成為了細(xì)胞治療的“主流”，其在治療血液惡性腫瘤方面非常有效。但是由于價(jià)格昂貴，并且需要大量時(shí)間來(lái)生產(chǎn)。隨著研究的進(jìn)展，有些科學(xué)家認(rèn)為，CAR-NK 細(xì)胞可能是 CAR T 細(xì)胞更安全的替代療法。

CAR-NK細(xì)胞療法，是利用基因工程給NK細(xì)胞裝上了“GPS導(dǎo)航”系統(tǒng)，使其能夠更加精準(zhǔn)和高效的在體內(nèi)殺傷腫瘤細(xì)胞。

研究人員將CAR-NK與CAR-T進(jìn)行了比較。

CAR-T細(xì)胞不能用于治療源自T細(xì)胞的惡性腫瘤，因?yàn)門細(xì)胞腫瘤具有與健康T細(xì)胞相同的跨膜受體。在此類患者中，無(wú)法將健康 T 細(xì)胞與惡性 T 細(xì)胞區(qū)分開(kāi)來(lái)。此外，CAR-T細(xì)胞療法在治療異質(zhì)性腫瘤方面并不是非常有效。CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子并引起神經(jīng)毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS)。

相比之下，CAR-NK細(xì)胞更安全，其產(chǎn)生TNFα、IFN-γ和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），并且不引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。CAR- NK 細(xì)胞可以給予沒(méi)有受者-供者殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 (KIR) 或人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 匹配的患者。

此外，這種療法可以在外周血中存活至少12個(gè)月，并能誘導(dǎo)持久的免疫反應(yīng)。

研究表明，CAR-NK 細(xì)胞是現(xiàn)成的治療方法，可以大規(guī)模生產(chǎn) [2]。

近年來(lái)，CAR-NK免疫細(xì)胞治療成為了癌癥、自身免疫性疾病等領(lǐng)域的新前沿，相繼獲得相關(guān)部門批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。在自身免疫性疾病領(lǐng)域，冷凍保存、現(xiàn)貨型的CAR-NK候選細(xì)胞療法NKX019的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批準(zhǔn)，用來(lái)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎。在腫瘤治療領(lǐng)域，我國(guó)在2021年就批準(zhǔn)了針對(duì)卵巢癌的CAR-NK新藥IND。標(biāo)志著免疫細(xì)胞藥物治療自身免疫性疾病和實(shí)體瘤研究邁入新的里程碑。

[1] Baker DJ, Arany Z, Baur JA, Epstein JA, June CH. CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug. Nature. 2023 Jul;619(7971):707-715. doi: 10.1038/s41586-023-06243-wIF: 64.8 Q1 . Epub 2023 Jul 26. PMID: 37495877.

[2] Zhang, L., Meng, Y., Feng, X., & Han, Z. (2022). CAR-NK cells for cancer immunotherapy: From bench to bedside. Biomarker Research, 10(1), 1-19.