你好，我是王立銘，歡迎來(lái)到我的《科學(xué)前沿課：眾病之王的解決方案》。

前面的課程里，我們大膽猜測(cè)，而且證實(shí)了癌細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)追殺的技巧之一，是給免疫系統(tǒng)猛踩剎車。

我們也猜測(cè)了，既然免疫系統(tǒng)可以區(qū)分?jǐn)澄?，那癌?xì)胞很可能會(huì)把自己偽裝成正常的身體細(xì)胞，來(lái)躲過(guò)免疫細(xì)胞的識(shí)別。

我們猜的沒(méi)錯(cuò)。

這一講，我們一起來(lái)看看癌細(xì)胞是如何成功偽裝的，人類的頂級(jí)科學(xué)家們又是怎么見(jiàn)招拆招，戳破它們的偽裝的。

整個(gè)過(guò)程，簡(jiǎn)直是一出驚心動(dòng)魄的諜戰(zhàn)大片。

溫馨提示，這一講的內(nèi)容信息量有點(diǎn)大，不過(guò)也很精彩，希望你緊跟我的思路。

1.癌細(xì)胞的偽裝術(shù)

要想知道癌細(xì)胞是如何成功偽裝的，我們得先知道免疫細(xì)胞的目標(biāo)識(shí)別是怎么完成的。

這個(gè)過(guò)程本身就非常精巧。

要知道，人體當(dāng)中的細(xì)胞類型可能有上百種，出現(xiàn)異常的可能性難以窮盡。有機(jī)會(huì)入侵人體的細(xì)菌病毒更是有成千上萬(wàn)種，這些細(xì)胞大小、形狀、功能、化學(xué)組成都非常不同。

人體的免疫細(xì)胞怎么就能非常精確地認(rèn)出誰(shuí)是誰(shuí)呢？

原來(lái)，人體演化出了一套專門用來(lái)做模式識(shí)別的系統(tǒng)。

你要是喜歡看戰(zhàn)爭(zhēng)故事，可能會(huì)記得這樣的情節(jié)。在黑夜里打仗分不清敵我，軍隊(duì)可能會(huì)要求每個(gè)士兵胳膊上綁一個(gè)白毛巾什么的，讓本方的戰(zhàn)士看一眼就知道誰(shuí)是自己人。

而對(duì)方呢，可能也會(huì)想到類似的問(wèn)題，說(shuō)不定會(huì)在胳膊上綁一個(gè)紅毛巾來(lái)識(shí)別自己人。真正開(kāi)始打的時(shí)候，誰(shuí)是紅軍誰(shuí)是白軍一看就知道。

人體這套模式識(shí)別系統(tǒng)也差不多。

人體幾乎每個(gè)細(xì)胞都會(huì)生產(chǎn)一種特殊的蛋白質(zhì)系統(tǒng)，它有一個(gè)很長(zhǎng)的名字，叫“主要組織相容性復(fù)合體”，簡(jiǎn)稱MHC。

這套系統(tǒng)能主動(dòng)把細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)的特征給呈現(xiàn)在細(xì)胞的表面，讓免疫細(xì)胞遠(yuǎn)遠(yuǎn)看一眼，就知道這是自己人。所以你看，MHC的功能就和綁在胳膊上的白毛巾一樣，主動(dòng)提供一個(gè)自己人的標(biāo)志，避免誤傷。

那如果不是自己人呢？

比如說(shuō)，如果人體當(dāng)中出現(xiàn)了一個(gè)細(xì)菌，那免疫細(xì)胞就能把細(xì)菌體內(nèi)的蛋白也提取出來(lái)，呈現(xiàn)在免疫細(xì)胞的表面，這樣別的免疫細(xì)胞看到之后，就會(huì)說(shuō)，這家伙長(zhǎng)得不像白毛巾啊，明明是條紅毛巾，肯定出現(xiàn)敵人了。趕緊都過(guò)來(lái)，快速清理這些細(xì)菌吧！

如果是人體自身的細(xì)胞發(fā)生了異常，情況也差不多。既然有異常，總會(huì)或多或少帶有一些原來(lái)人體里沒(méi)有的蛋白質(zhì)，一旦它們被呈現(xiàn)在細(xì)胞外面，那免疫系統(tǒng)就會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)地看到，這兒有塊白毛巾，但是上面出現(xiàn)了星星點(diǎn)點(diǎn)的紅色。這樣就知道這個(gè)細(xì)胞出問(wèn)題了，也會(huì)第一時(shí)間來(lái)把它清除掉。

這套主動(dòng)標(biāo)志自己身份的系統(tǒng)，等于是把目標(biāo)識(shí)別的負(fù)擔(dān)從免疫系統(tǒng)那里，分散給了所有的人體細(xì)胞。

一個(gè)細(xì)胞想要好好活著，不被免疫細(xì)胞當(dāng)成靶子，它得通過(guò)這套系統(tǒng)展示自己是自己人，自己系著白毛巾而不是紅毛巾才行。

免疫系統(tǒng)只需要根據(jù)有沒(méi)有這個(gè)白毛巾信號(hào)進(jìn)行識(shí)別、追蹤、殺傷就行了，非常簡(jiǎn)潔巧妙。

說(shuō)回癌細(xì)胞，它們要想不受控制地繁殖，必須得逃避免疫系統(tǒng)的殺傷才行。但是，癌細(xì)胞想要獲得瘋狂生長(zhǎng)繁殖的能力，體內(nèi)產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)一定是非常多的。一旦被細(xì)胞內(nèi)MHC展示出去，就很容易被免疫細(xì)胞盯上。

那怎么辦呢？回到最初的問(wèn)題，癌細(xì)胞要怎樣偽裝成自己人呢？

它們采取的措施是，干脆不再制造MHC了！也就是說(shuō)，癌細(xì)胞主動(dòng)停止了繼續(xù)展示自己是誰(shuí)。

這樣一來(lái)，人體的免疫系統(tǒng)看到癌細(xì)胞以后，發(fā)現(xiàn)這家伙既沒(méi)有白毛巾也沒(méi)有紅毛巾，根本不知道它是什么來(lái)頭，那整套區(qū)分自己和外來(lái)者的模式識(shí)別機(jī)制就失效了！

2.識(shí)破偽裝的免疫療法

這個(gè)辦法是不是非?！皺C(jī)智”？癌細(xì)胞就這樣成功逃脫了免疫系統(tǒng)的追捕。

但是科學(xué)家也不是吃素的。

明白了這個(gè)底層的生物學(xué)機(jī)制，人們就開(kāi)始謀劃怎樣改進(jìn)免疫系統(tǒng)，讓它們能破除癌細(xì)胞的偽裝，重新對(duì)準(zhǔn)它們。

就在過(guò)去這幾年，有兩個(gè)技術(shù)策略取得了相當(dāng)大的成就，受到了全球矚目。人們對(duì)這兩項(xiàng)技術(shù)寄予了很高的期望，甚至希望它們能徹底治愈所有癌癥。

關(guān)于這一點(diǎn)，我先持保留態(tài)度。我們先分頭來(lái)看看這兩個(gè)策略是什么。

第一個(gè)策略是被動(dòng)的。

你看，人體的免疫細(xì)胞不是根本無(wú)法識(shí)別癌細(xì)胞是敵還是我么？那人們干脆把免疫細(xì)胞從人體提取出來(lái)，對(duì)它進(jìn)行一輪改造，直接給它裝上一個(gè)全新的模式識(shí)別系統(tǒng)，告訴它怎么去識(shí)別這些沒(méi)有白毛巾也沒(méi)有紅毛巾的癌細(xì)胞就行了——沒(méi)有毛巾可以看，那看臉、看軍裝、看武器的形狀，總可以吧？

這個(gè)策略之所以說(shuō)它被動(dòng)，是因?yàn)槿梭w的免疫細(xì)胞不需要自己干什么，人類直接就替它學(xué)會(huì)了新本領(lǐng)。

具體來(lái)說(shuō)，這個(gè)策略最前沿的一種技術(shù)方案叫嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，簡(jiǎn)稱CAR-T。

CAR-T這個(gè)詞相信你一定在新聞媒體里看到過(guò)，得到的用戶對(duì)它肯定更熟悉了，《吳軍的谷歌方法論》、王煜全的《全球創(chuàng)新260講》里都講過(guò)它。

其實(shí)，這個(gè)技術(shù)這么有名，是因?yàn)樗鼊?chuàng)造了一個(gè)奇跡。

在2012年，CAR-T療法被用在一位名叫Emily Whitehead的5歲小女孩身上。

這個(gè)小女孩患上了一種非常罕見(jiàn)而且兇險(xiǎn)的白血病，各種治療方法都失敗了，眼看著這個(gè)小女孩活不了太久了。

這時(shí)候，美國(guó)賓州大學(xué)的科學(xué)家們就冒著巨大的風(fēng)險(xiǎn)，嘗試了全新的CAR-T療法。

他們把Emily體內(nèi)的免疫細(xì)胞提取出來(lái)，往這些細(xì)胞里導(dǎo)入一個(gè)全新的識(shí)別系統(tǒng)，讓這些細(xì)胞可以在沒(méi)有MHC，也就是胳膊上沒(méi)有白毛巾的情況下，也能直接識(shí)別癌細(xì)胞表面的一個(gè)特殊的、叫做CD19的蛋白質(zhì)。

沒(méi)想到，奇跡發(fā)生了。

給藥后的幾小時(shí)內(nèi)，她的身體狀態(tài)迅速恢復(fù)，在第二天就醒了過(guò)來(lái)。

Emily被從懸崖邊拉了回來(lái)，不僅體內(nèi)的癌細(xì)胞被徹底消滅，更讓人驚喜的是，已經(jīng)過(guò)去6年了，癌癥一直沒(méi)有復(fù)發(fā)。

在過(guò)去的每一年，Emily都會(huì)手拿寫著“cancer free”——也就是擺脫癌癥——的小黑板拍照，把她的笑容和CAR-T的奇跡分享給全世界的人。

Emily Whitehead

這種專門治療惡性白血病的藥物——或者更準(zhǔn)確地說(shuō)，是一整套治療方案——也在2017年正式上市。

但是我必須得說(shuō)，CAR-T雖然吸引了全世界的眼球，但是它的成功不太容易復(fù)制。

在小女孩Emily的例子里，科學(xué)家對(duì)準(zhǔn)的CD19蛋白質(zhì)非常特殊，只在人體的淋巴B細(xì)胞才有。而Emily體內(nèi)正好是這一類細(xì)胞發(fā)生了癌變。所以只要對(duì)準(zhǔn)CD19，就能精確殺死癌細(xì)胞。

那同時(shí)會(huì)不會(huì)誤傷正常的淋巴B細(xì)胞呢？

也會(huì)的！

但是問(wèn)題不大，只要定期輸血就行了。相比治愈癌癥，輸血這點(diǎn)麻煩是絕對(duì)可以承受的。

但是，在更多的癌癥患者體內(nèi)，癌細(xì)胞的表面可能根本找不到只有自己有、其他身體細(xì)胞沒(méi)有的蛋白質(zhì)。

畢竟癌細(xì)胞是從正常身體細(xì)胞變來(lái)的，它們兩者之間的相似程度還是很高的。

這種情況下，想要設(shè)計(jì)一套精確打擊的CAR-T系統(tǒng)就非常困難了。如果選擇目標(biāo)的時(shí)候不小心，很容易就會(huì)誤傷大量的正常身體細(xì)胞，引發(fā)非常強(qiáng)烈的自身免疫反應(yīng)。

CAR-T療法示意圖

3.個(gè)性化癌癥疫苗

這個(gè)時(shí)候，我們要說(shuō)的第二個(gè)策略就派上用場(chǎng)了。

相比直接下手改造免疫細(xì)胞的被動(dòng)策略，這第二個(gè)策略要更加“主動(dòng)”。

這就是個(gè)性化癌癥疫苗。

雖然叫做疫苗，但是請(qǐng)注意，這種癌癥疫苗并不是用來(lái)提前預(yù)防癌癥的，它本質(zhì)上仍然是一種對(duì)癌癥的治療手段。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，首先需要把癌細(xì)胞從病人體內(nèi)提取出來(lái)，然后系統(tǒng)分析這些細(xì)胞的基因組DNA、分析這些細(xì)胞生產(chǎn)的蛋白質(zhì)，從中推測(cè)出癌細(xì)胞到底產(chǎn)生了多少種正常細(xì)胞所沒(méi)有的新蛋白質(zhì)，或者帶有基因突變的異常蛋白質(zhì)。然后，再把這些新蛋白質(zhì)人工合成出來(lái)，混在一起，注射給人體。

為什么這么做呢？

你想啊，這些癌癥細(xì)胞特有的蛋白質(zhì)，是可以幫助人體的免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞的。只不過(guò)在癌細(xì)胞內(nèi)部，因?yàn)槿狈Τ尸F(xiàn)這些蛋白質(zhì)的MHC系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)無(wú)從發(fā)現(xiàn)它們而已。所以現(xiàn)在，干脆讓人類直接把這些新蛋白質(zhì)主動(dòng)呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)吧。

接下來(lái)人體內(nèi)發(fā)生的事情就有些類似傳統(tǒng)的疫苗了。

一種全新的蛋白質(zhì)進(jìn)入人體之后，脫離了癌細(xì)胞的保護(hù)，肯定會(huì)被人體的免疫細(xì)胞識(shí)別出來(lái)，一群專門針對(duì)這個(gè)蛋白質(zhì)的免疫細(xì)胞就會(huì)被喚醒開(kāi)始執(zhí)行清除任務(wù)。

那要是一管混合了好幾十種癌癥特有蛋白質(zhì)的疫苗注射進(jìn)去，就會(huì)同時(shí)喚醒好多種不同的免疫細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞在癌細(xì)胞身上集中了它們?nèi)康幕鹆?，這樣一來(lái)，人體的免疫系統(tǒng)就被激發(fā)起來(lái)，主動(dòng)地圍攻癌細(xì)胞。

就在2017年，個(gè)性化癌癥疫苗進(jìn)行了兩項(xiàng)人體試驗(yàn)。美國(guó)和德國(guó)的兩個(gè)研究組分別在一小群黑色素瘤患者當(dāng)中嘗試了個(gè)性化癌癥疫苗的治療，取得了相當(dāng)積極的治療效果。

雖然實(shí)驗(yàn)規(guī)模比較小，但是成果非常振奮人心。我們可以樂(lè)觀地期待癌癥疫苗更多更新的研究進(jìn)展。

癌癥疫苗

你可以看到，不管是CAR-T還是個(gè)性化癌癥疫苗，我們都是在戳破癌細(xì)胞的偽裝，讓免疫細(xì)胞重新對(duì)準(zhǔn)癌細(xì)胞，來(lái)幫助我們更徹底、更長(zhǎng)久地治療癌癥。

當(dāng)然了，我必須得說(shuō)，CAR-T也好，個(gè)性化癌癥疫苗也好，可能都有一個(gè)根深蒂固的問(wèn)題需要被克服——那就是太貴了。

這兩種治療方法是徹底個(gè)性化的，因?yàn)樾枰獜拿總€(gè)癌癥病人的體內(nèi)提取免疫細(xì)胞加以改造，或者提取癌細(xì)胞分析它們的特征，而個(gè)性化的治療方案本質(zhì)上就是很難實(shí)現(xiàn)規(guī)模效應(yīng)、降低成本的。

現(xiàn)在，接受CAR-T治療的費(fèi)用在百萬(wàn)美元數(shù)量級(jí)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了一般人的承受能力，未來(lái)個(gè)性化癌癥疫苗的花費(fèi)也不會(huì)少。

你看，在這個(gè)時(shí)候，“個(gè)性化”就不再是個(gè)優(yōu)點(diǎn)反而成了一個(gè)巨大的障礙了。怎么能讓這些治療方法不那么“個(gè)性化”，能不能開(kāi)發(fā)出更通用的治療方法，就成了下一個(gè)需要解決的大問(wèn)題。

總結(jié)

第一個(gè)模塊里，我們與癌癥的對(duì)抗，是格斗。

我們“從粗糙到精確”，取得了手術(shù)、藥物和藥物投送系統(tǒng)上的巨大進(jìn)步。

第二個(gè)模塊里，我們與癌癥的對(duì)抗，升級(jí)成了戰(zhàn)役。

我們“從外力到內(nèi)力”，收獲了革命性的癌癥免疫療法和前沿技術(shù)，比如CAR-T和個(gè)性化癌癥疫苗。

正因?yàn)槲覀兲隽说谝荒K的固有思維，不再孤立地看癌細(xì)胞，而是從整個(gè)人體系統(tǒng)的角度看待癌癥，才有了對(duì)癌癥認(rèn)知的第二次重大升級(jí)。

這個(gè)“從外力到內(nèi)力”的思路，其實(shí)也非常值得我們?cè)谔幚砥渌y題時(shí)借鑒。

挖掘內(nèi)力，就是不把問(wèn)題割裂開(kāi)來(lái)，而是把問(wèn)題的出現(xiàn)看成是一個(gè)更大系統(tǒng)內(nèi)部的問(wèn)題，挖掘系統(tǒng)內(nèi)部蘊(yùn)含的力量，來(lái)對(duì)抗問(wèn)題。

其實(shí)，人類對(duì)抗癌癥的智慧還不止于此。

下一個(gè)模塊，你會(huì)看到，人類對(duì)抗癌癥已經(jīng)在逐漸從目標(biāo)明確的戰(zhàn)役，變成貫穿人類生命的戰(zhàn)爭(zhēng)。

我們下個(gè)模塊再見(jiàn)。