為改善腦膜轉移患者的生存困境，增進患者對腦膜轉移診療的科學認知，福建省腫瘤醫(yī)院的林根教授團隊聯(lián)合與癌共舞論壇深入開展關于腫瘤患者腦膜轉知識的專題系列科普直播。

本次由阿貍版主整理，福建省腫瘤醫(yī)院的林根教授團隊帶來的多場腦膜轉直播科普的精華內(nèi)容，希望能增進患者對腦膜轉移診療的科學認知，為患者帶來更長的生存期和更好的生活質(zhì)量。

聲明：腦膜轉移治療方案目前都在探索中，現(xiàn)在沒有統(tǒng)一標準答案，請理智思考，謹慎解讀。隨著醫(yī)學的探索和進步，等待更多臨床數(shù)據(jù)成熟后，期待有準確的答案。 

當前腦膜轉移診斷的準確性不是特別高。腰穿腦脊液檢測到癌細胞是金標準，如果腦脊液中沒有檢測到癌細胞，影像學上看到腦膜轉移的表現(xiàn)并且患者有腦膜轉移的癥狀，臨床上也可以診斷為腦膜轉移。

不同醫(yī)院的診斷水平是有差異的。腦增強核磁要做3mm層厚的薄層掃描，進行橫狀位、冠狀位、矢狀位的三維重建來進行腦膜轉移的診斷。有的醫(yī)院（福建省腫瘤醫(yī)院）能做到1mm層厚，準確率更高。

腰穿腦脊液測癌細胞，一次就能檢測到的概率為30%左右，連續(xù)做三次的陽性檢出率上升到70%-80%，一般要做三次以上，同時腰穿抽到的腦脊液要盡快去送檢，質(zhì)控很重要，超過時效性檢出率就很低。同一個病人在這個醫(yī)院沒診斷出來在別的醫(yī)院診斷出來了，是涉及到一些診斷的細節(jié)問題。

結節(jié)狀和線狀是影像學上的表現(xiàn)，是閱片醫(yī)生在看片子的時候?qū)Σ≡畹拿枋?。患者的臨床癥狀跟影像學表現(xiàn)會存在不相符的情況，有的患者影像學腦膜轉移很典型，但是幾乎沒有癥狀，有的患者有腦膜轉移的癥狀并且腦脊液查到了癌細胞，但是影像學上卻沒有表現(xiàn)。治療療效上兩者沒有具體的差異研究，也就是結節(jié)狀和線狀不提示治療療效的好壞。

腦膜指的是顱骨與腦實質(zhì)之間三層膜的結構，由外向內(nèi)也就是從顱骨往里數(shù)分別是硬腦膜、蛛網(wǎng)膜、軟腦膜，統(tǒng)稱為腦膜，平時所說的腦膜轉移指的是軟腦膜轉移，也就是軟腦膜和蛛網(wǎng)膜下腔中間的腦脊液被腫瘤細胞侵入，隨著腦脊液的循環(huán)播散造成整個神經(jīng)系統(tǒng)的受累。

硬腦膜轉移指的就是貼著顱骨那一層的硬腦膜轉移。（詳細圖片和講解點擊閱讀《腦膜轉移非?？膳?！肺癌患者要警惕10個信號》）

硬腦膜轉移的病灶相對比較局限，癥狀通常為局部癥狀。軟腦膜轉移中腫瘤細胞隨著腦脊液播散，所以可能會出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高、嘔吐、視物模糊、面目麻木等。

硬腦膜轉移可以通過手術、放療等局部處理手段處理。腦膜轉移可以通過鞘內(nèi)治療這種局部手段進行處理。全身治療方面兩者的區(qū)別不大，都可以靶向治療、化療等。

對于腦膜轉移的影像學檢查，腦核磁的平掃+增強是準確率最高的檢測方式。如果不能做增強核磁，可以用腦部增強CT代替，但是準確率差很多，尤其是對于確診腦膜轉移，腦部CT的敏感程度遠低于腦部核磁。腦部CT對腦膜的敏感度很差，對腦實質(zhì)轉移有一定的敏感度。

腦膜轉移引起顱壓高的原因是腦水腫和腦積水。腰穿可以明確是否顱壓高，腰穿的時候連接一個測壓管檢測顱內(nèi)壓，正常顱壓是8-18cmH2O，超過這個范圍被判定為高顱壓，伴隨癥狀有頭痛、噴射性嘔吐等。如果是腦積水引起的顱內(nèi)壓增高，可以安裝OMMAYA囊進行腦積水引流降壓。如果是腦水腫引起的顱內(nèi)壓增高，可以用甘露醇脫水進行降壓。

當發(fā)生顱壓高的時候需要明確原因（腦實質(zhì)轉移灶、腦積水、腦水腫等）注射甘露醇后癥狀好轉只是臨時改善了癥狀，可以減少使用甘露醇的頻率，但還是需要明確顱壓高的根本原因解決。

腫瘤標記物指的是由于腫瘤細胞異常產(chǎn)生的特異性物質(zhì)并且能監(jiān)測腫瘤發(fā)展的一類物質(zhì)。它存在于患者的組織、體液、排泄物中，可以用免疫學、生物學、化學等方法檢測到。

腦脊液的腫瘤標記物是有參考意義的，但是腦脊液腫瘤標記物的正常值范圍跟外周血腫瘤標記物的正常值范圍是不同的。當發(fā)生腦膜轉移時，血腦屏障會遭到一定的破壞，所以很難用一次的腦脊液腫瘤標記物結果說明問題，通常需要動態(tài)觀察多次腦脊液腫瘤標記物的變化，來作為分析療效的參考。如果患者經(jīng)過治療以后體感變好，影像學也有改善，腦脊液腫瘤標記物下降，腦脊液中癌細胞變?yōu)殛幮缘?，就提示治療方案有效?/p>

患者做了鞘內(nèi)化療以后，腦脊液標記物上升血液標記物下降的現(xiàn)象非常少見，鞘內(nèi)給藥是腦脊液內(nèi)局部給藥，只有很少很少量會參與到血液中，所以如果鞘注有效，腦脊液腫瘤標記物會下降，血液標記物不會受到很大的影響。

如果血液腫瘤標記物下降腦脊液腫瘤標記物上升，很有可能是全身治療方案對顱外的效果很好，對腦膜轉移的控制效果不好。腫瘤細胞大量死亡也會出現(xiàn)一過性的標記物上升的現(xiàn)象。腫瘤標記物一定要多次檢測動態(tài)觀察變化趨勢，綜合分析考慮。

腦膜轉移治療效果的判斷非常困難。腦膜轉移在醫(yī)學上叫做不可測量病灶，腫瘤超過1cm叫做可測量病灶。

目前醫(yī)學上對腦膜轉移的療效評價有很多標準。當前大家多數(shù)同意的方式是：癥狀是否改善、腦脊液里是否還有癌細胞（標志物變化等）、腦部影像學變化，三個方面結合起來評價治療療效。這種方式也存在很多缺陷，花費時間比較長，腦脊液中癌細胞徹底清零很難達到（腫瘤細胞含量下降了70%但也是仍然存在），缺乏敏感度，腦膜轉移帶來的神經(jīng)癥狀時間長了很難恢復。如果癥狀有改善、影像學有改善、腦脊液檢查有好轉，一般都可以認為有效。

當前腦膜轉移療效的評價存在非常多的爭議，所以一定要找專業(yè)的有經(jīng)驗的醫(yī)生來判斷鞘注是否有效，體感變化是副作用還是進展，需要綜合判斷診斷。

如果腰穿完以后立刻出現(xiàn)了頭痛或者腰部麻木，基本上可以判斷為副作用。如果之前每次腰穿鞘注都沒有問題，后面癥狀卻逐漸加重，那么大概率是進展了。

全身治療包括靶向治療、化療、免疫治療，全身治療是非常重要的治療手段。

其中包括鞘內(nèi)化療，把化療藥打到蛛網(wǎng)膜下腔，使腦脊液中有高濃度的化療藥物殺傷腫瘤細胞，化療藥物在一定的范圍內(nèi)隨著劑量的攀升療效是增高的，超過這個范圍后療效不一定會增加。

局部處理還包括放療，對引起癥狀的病灶進行精確的放療，或者全腦、全脊髓的放療，全腦全脊髓放療的副作用包括骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以往全腦放全脊髓放療的副作用很大療效甚微，現(xiàn)在隨著放療技術的提高，美國有實驗表明質(zhì)子放療有可能會增加放療的敏感度和療效。

很多腦膜轉移的患者身上已經(jīng)有很多并發(fā)癥了，比如腦積水?？梢圆捎醚bOMMAYA囊或者腦室腹腔分流手術，緩解顱內(nèi)壓增高，即使病灶沒有控制住也能提高患者的生存質(zhì)量，延長生存期，是非常重要的治療手段。

初始確診就有腦膜轉移的患者，可能只通過靶向給藥就能得到非常好的控制。絕大部分患者是經(jīng)過多線治療后出現(xiàn)了腦膜轉移，此時沒有太多的時間試藥，如果控制不當中位生存時間是2-3個月，發(fā)展很快，建議多種手段聯(lián)合處理。

以培美曲塞鞘注為基礎的多種手段（靶向治療、抗血管治療、放療等）組合拳出擊聯(lián)合治療，把腦膜轉移的中位生存期提高到了14個月以上。（數(shù)據(jù)來自于福建省腫瘤醫(yī)院林根教授團隊分享臨床經(jīng)驗，80多位經(jīng)歷所有標準治療都失敗耐藥以后的難治性腦膜轉移患者的中位生存期為14個月，并且還在提高）。

鞘注藥物可以分為幾類，第一類化療藥物比如培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派等，第二類藥物比如貝伐珠單抗、曲妥珠單抗（乳腺癌腦膜轉移患者使用）等，第三類是免疫藥物。不同癌種的腦膜轉移患者使用的鞘內(nèi)注射藥物是不同的，肺癌領域最常用的就是培美曲塞。

目前鞘內(nèi)注射培美曲塞和甲氨蝶呤沒有頭對頭的實驗證實哪個的療效更好。國內(nèi)很多中心做過了培美曲塞的臨床研究，福建省腫瘤醫(yī)院林根教授團隊更多使用的是培美曲塞做鞘內(nèi)注射。

通過OMMAYA囊給藥和通過腰穿給藥的劑量會不太一樣，OMMAYA囊進行鞘內(nèi)注射的劑量相對低一些就可以達到比較高的腦脊液內(nèi)濃度，如果是通過OMMAYA鞘內(nèi)給藥，培美曲塞的起始劑量為10mg，一周做1-2次，使用4-6周以后進行療效評估，然后進入維持階段，維持階段的用藥間隔拉長，如果前期療效不佳，還可以進行計量的爬升。

目前鞘內(nèi)注射的整個技術體系是不完整的，鞘內(nèi)注射的適應癥、禁忌癥、具體劑量、療程、副作用等都是不能完全確定的，有答案但是沒有標準答案。

在本醫(yī)院中所有腦膜轉的患者來看，做鞘注和不做鞘注對生存期的影響不大，但是鞘注對有癥狀的腦膜轉移的患者來說生存期影響非常大，一旦腦膜轉移有癥狀，推薦盡快做鞘注，對局部腫瘤細胞的清除非常有用，對于沒有癥狀的腦膜轉移患者，即使腦脊液癌細胞陽性，也可以靶向藥控制的很好，不常規(guī)的給鞘內(nèi)注射。提醒大家，腦膜轉移患者不要過度鞘內(nèi)注射，也不要推遲做鞘內(nèi)注射。所以對于病灶負荷大、有癥狀的腦膜轉移患者建議進行鞘注。

鞘注有幾種方式，腰穿給藥、OMMAYA囊給藥或者腰穿皮下放泵給藥，這三種給藥方式下的藥代動力學是不一樣的，OMMAYA囊給藥是濃度最高的也就是不需要很高的劑量就可以達到很高的濃度，而腰穿給藥需要的劑量比OMMAYA囊給藥要稍微高一些。腦脊液是單向循環(huán)的，顱內(nèi)壓增高是會影響腦脊液藥物的分布，但還缺乏非常確切的證據(jù)。腦膜轉移患者的顱內(nèi)壓高基本都是因為腦膜病灶引起的。

鞘內(nèi)注射治療的副作用有骨髓抑制、化學性腦膜炎等，需要考慮患者的療效和副作用，來調(diào)整鞘注的周期以及是否停止鞘注。本中心的方案為：鞘注起始為培美曲塞10mg（囊給藥） 每周做1-2次，4-6周以后進行療效的綜合評價，效果好的話延長鞘注間隔時間，后面再評估是否可以停止鞘注。

每次都需要腰穿，腰穿的成功與否跟患者體位是否能完全配合有關。腰穿成功以后留取適量的腦脊液送檢化驗，隨后注射相應的化療藥物，注射以后就拿掉枕頭平躺4-6個小時。

比較方便，成功率高。提前在頭顱或者腰部皮下埋入OMMAYA囊（小手術）后面就可以通過OMMAYA囊先抽取適量腦脊液送檢化驗，然后用輸液泵緩慢的泵入化療藥物，結束以后拿掉枕頭平躺4-6個小時。

鞘注之前需要患者適量進食，鞘注后需要平躺所以盡量減少去衛(wèi)生間的次數(shù)，要注意鞘注部位的衛(wèi)生，囊給藥的話需要提前清理頭發(fā)避免感染，術后需要注意傷口的護理避免感染，如果鞘注后出現(xiàn)體位性頭痛要及時聯(lián)系醫(yī)生溝通。

裝囊后在家鞘注的患者一定一定要做好消毒提高無菌觀念。OMMAYA囊注射之前一定要局部消毒三遍以上，如果消毒不到位會引起顱內(nèi)感染。OMMAYA囊給藥的時候一定要緩慢，緩慢的把化療藥物注射進去。

腦膜轉移臨床數(shù)據(jù)比較少，只能從腦實質(zhì)轉移或者其他情況下借鑒經(jīng)驗。無論是靶向治療還是化療，在治療方案上加入靜脈注射貝伐都有可能提高療效。鞘注貝伐的臨床數(shù)據(jù)非常非常少，理論上感覺沒有太大必要，貝伐是單抗類的藥物是線性代謝，在一定劑量區(qū)間內(nèi)療效不受影響（PD-1和PD-L1也是在一定濃度區(qū)間內(nèi)療效沒有差別，副作用也不會有太大差別）所以貝伐珠單抗7.5mg/kg體重、15mg/kg體重跟國外沒有太大差別。

鞘注給藥是為了讓藥物在腦脊液中達到很高的濃度，化療在一定的區(qū)間內(nèi)是可以看到明確的量效關系，鞘注給藥腦脊液中化療藥物的濃度要遠高于靜脈輸化療藥滲透到腦脊液中的濃度。

所以化療藥物可以鞘注、胸腔注射等，貝伐珠單抗可能不具備這種特點，可能靜脈給藥就能達到同樣的效果，所以理論上沒有必要鞘注貝伐、PD-1、PD-L1這一類藥物（PD-1、PD-L1是動員T細胞殺滅腫瘤細胞，能不能動員T細胞是最根本的，而不是量效關系，所以理論上鞘內(nèi)給PD-1、PD-L1應該意義不大）。

現(xiàn)在鞘注藥物中即便時培美曲塞和甲氨蝶呤都存在很大的爭議，更何況其他的藥物，更多的數(shù)據(jù)和結論還需要臨床研究才知道答案。

（論壇里只見過兩個病友鞘注了貝伐，安全性還可以，療效未知，其中一個病友鞘注了50mg的貝伐很快出現(xiàn)了非常嚴重的意識障礙的現(xiàn)象，過了很長時間藥物代謝掉了癥狀才緩解，病例僅供參考不代表任何觀點。）

鞘注的時候使用地塞米松不是為了控制病灶，而是為了預防化學性腦膜炎或者脊膜炎的，所以常規(guī)劑量是5mg，單獨給藥，先把化療藥物鞘注進去，然后再單獨鞘注地塞米松。

靜脈使用化療藥物的時候需要口服地塞米松三天預防皮膚毒性。激素的使用分為長效和短效，途徑有口服、靜脈、鞘注。目的不一樣，給藥方式和劑量就不一樣。淋巴瘤中鞘注地塞米松是為了治療控制病灶所以可以混合給藥。

鞘注化療藥物存在量效關系，如果當前鞘注無效可以進行劑量爬升，爬升兩三次后依然無效，那么應該就是無效了，需要加其他的藥物（比如VP-16也就是依托泊苷）或者換藥。本中心現(xiàn)在鞘注依托泊苷（VP-16）聯(lián)合培美使用，還在探索中。大膽的設想，謹慎的探索，細心的求證。

鞘注是從淋巴瘤的治療中學習到的，目前獲批的藥物就是阿糖胞苷、塞替派、甲氨蝶呤（MTX）。肺癌中培美曲塞使用比較多。哪些藥物可以鞘注需要經(jīng)過臨床試驗等醫(yī)學證實，不能想當然的拿來就用。

信濤教授的文章中提到他的研究中15%左右的人群鞘注過甲氨蝶呤后再使用培美曲塞的有效率為80%+（用癥狀好轉和功能狀態(tài)評分提高判斷為有效）但是沒有更多具體的細節(jié)和數(shù)據(jù)，期待信濤教授更多的分享。

如果鞘注培美曲塞無效，是可以嘗試換成甲氨蝶呤或者阿糖胞苷的，只要符合藥代動力學。不同藥物的半衰期不一樣，培美曲塞鞘注一周1-2次都是合理的，短效阿糖胞苷鞘注一周一次也是可以的，阿糖胞苷脂質(zhì)體半衰期比較長，鞘注2周一次就可以。吉西他濱是通過肝代謝才會有藥物活性的，能不能鞘注需要更多的實驗數(shù)據(jù)。

不能夸大鞘注或者鞘注培美曲塞的療效，現(xiàn)在鞘注分為兩個極端：不及，過度。有的醫(yī)生不知道腦膜轉可以鞘注化療控制，有的醫(yī)生或者患者會過度夸大鞘注的效果。

腦膜轉移的患者最后往往因為腦積水控制不住而離開，不進行鞘注只做引流都有可能延長生命的。鞘注化療對生命延長的幫助有多少是未知的。裝OMMAYA囊和腦室腹腔分流等姑息手段對生存期延長都有很大的幫助。

鞘內(nèi)化療目前并沒有很高的循證醫(yī)學證明可以延長生存期，但是對于有癥狀的腦膜轉移患者確實是有很大的幫助。可以借鑒胸腔積液胸腔內(nèi)化療、腹腔積液腹腔內(nèi)化療、心包積液心包內(nèi)化療對生存期的幫助和意義，跟腦脊液內(nèi)化療也有區(qū)別比如微環(huán)境不同，可以參考借鑒和分析。

本中心納入了3例小細胞肺癌腦膜轉移患者，鞘注了依托泊苷（VP-16）1mg，每周鞘注一次，依托泊苷（VP-16）半衰期很短?？偟膩碚f鞘注依托泊苷的數(shù)量很少很少，有觀察到癥狀緩解但是小細胞肺癌進展比較迅速，所以時間都不長只有幾個月。一般都是因為全身轉移其他病灶導致的離開，腦膜轉移病灶導致離開的很少。

鞘注存在量效關系，如果經(jīng)過計量爬坡以后依然無效，很有可能就是對這個化療藥物耐藥了，無論是單藥還是幾種化療藥聯(lián)合使用，無論是靜脈還是鞘注，都會出現(xiàn)耐藥，這種耐藥不會因為幾倍幾十倍的劑量升高就可以解決的。

甲氨蝶呤鞘注一般是一周2次，每次10-15mg，總共4周以后，進入鞏固階段，鞏固階段是每周鞘注1次，每次10-15mg，再做4周以后，進入每月鞘注1次的維持治療。

培美曲塞的抗葉酸作用比甲氨蝶呤更強，所以在非小細胞肺癌中尤其是肺腺癌中對于腦膜轉移的患者鞘注用的比較多的還是培美曲塞，甲氨蝶呤的應用越來越少。

鞘注之前吃葉酸片400ug/片每天一片連續(xù)吃5天后再進行鞘注，很多藥店店員推薦的保健品藥物的葉酸含量不夠，一定要確認下葉酸的含量。鞘注期間也要每天吃葉酸，鞘注停止以后還需要吃一個月再停止葉酸。

鞘注之前需要肌肉注射維生素B12，每9周打一次。跟培美曲塞全身治療之前的預處理是一樣的。

鞘注的時候會用地塞米松預防副作用，所以一般不會要求提前吃地塞米松了。

用囊鞘注和腰穿給藥，預處理的方式都是一樣的。

鞘注之前需要抽血檢查各項指標，鞘注之后也需要定期進行血液的檢測觀察副作用等，一般每周抽血看一次生化和血常規(guī)，看看白細胞情況等。

雖然鞘注的劑量不高，但是還是有很多患者會引起強烈的骨髓抑制，所以鞘注后要每周進行一次血液檢測。鞘注是對無菌要求非常高的操作，所以不建議在家里進行操作。一旦出現(xiàn)感染對神經(jīng)系統(tǒng)也有一定影響的。一旦出現(xiàn)腦膜炎，建議盡快去醫(yī)院就診處理，對腦脊液進行培養(yǎng)，上正確的抗生素，必要的情況下可能需要拔除OMMAYA囊。

即使在醫(yī)院找專業(yè)人士操作，有時候也很難很難避免感染，更何況是非專業(yè)的家屬在家里操作。一旦發(fā)生感染，會造成蛛網(wǎng)膜下腔黏連，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的各種癥狀甚至自殘等，炎癥一旦跟腫瘤發(fā)生聯(lián)系，腫瘤促進炎癥，炎癥促進腫瘤，就會沒完沒了。

腦脊液中感染需要能透過血腦屏障的抗生素，對抗生素的劑量和使用周期也都有要求，甚至可能需要抗生素鞘內(nèi)給藥。腦脊液發(fā)生感染以后處理起來是非常復雜的。再一次強調(diào)不建議非專業(yè)人士自己鞘注。

鞘注常見的并發(fā)癥有骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性、化學性腦膜炎等。

化學性腦膜炎通常表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐，可以從腦脊液化驗中看到白細胞升高，蛋白升高，糖類降低等。

化學性腦膜炎一定要和細菌感染性腦膜炎相鑒別（因為鞘注過程中也可能發(fā)生細菌感染腦膜炎）完善腦脊液病理學培養(yǎng)非常重要。

化學性腦膜炎是化療藥物刺激腦膜產(chǎn)生的副作用，建議先暫停鞘注化療藥物，只鞘注地塞米松處理副作用，同時可以引流一定的腦脊液緩解腦膜炎癥狀。

臨床中所見，一般鞘內(nèi)化療不影響靶向治療，靶向藥也不影響鞘內(nèi)化療（前面有講過建議大部分患者是正常劑量吃靶向藥，個別情況下加量有效，也就是這句話解讀的時候需要按照正常劑量解讀）尤其是單藥的時候。聯(lián)藥的情況下（比如奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑、奧希替尼聯(lián)合3759等）一般情況下也是不影響的。

靶向聯(lián)合鞘注期間要對不良反應進行嚴密的監(jiān)測。

腦脊液引流是治療腦膜轉移中腦積水的主要手段。

腰穿引流就是引流一次就做一次，引流的量不會很多。

OMMAYA囊是安裝在第四腦室，可以持續(xù)引流，如果腦積水比較嚴重，每天分泌的腦脊液的量超過吸收的量，每天引流量很大，那么通過OMMAYA囊引流比較合適。有的患者出現(xiàn)了意識障礙是沒辦法配合做腰穿的，那么依然需要通過OMMAYA囊引流?？偟膩碇vOMMAYA囊是個比較好的手段。

腦室腹腔分流可能會把腦膜中的病灶引流到腹腔中，導致腹腔轉移。這個問題不太大，因為已經(jīng)是腦膜轉移了可能外周血都存在很多病灶了。

腰大池分流效果比不上OMMAYA囊和腦室腹腔分流術。

這些都沒有標準答案。目前這兩種方式給藥是通過腦脊液藥代動力學的參數(shù)作比較的，同等劑量的化療藥物，OMMAYA囊給藥后腦脊液中濃度普遍高于腰穿給藥的濃度，通過腦脊液藥代動力學推測，腦脊液中化療藥物達到同樣濃度，可能OMMAYA囊給藥的劑量要低于腰穿給藥的劑量。

無論哪種給藥方式，制定劑量的時候一定要平衡療效和副作用，一期臨床試驗顯示培美曲塞的最低有效劑量和最大耐受劑量都是10mg，如果10mg有效就沒必要去追求高劑量，高劑量有可能帶來高副作用。所以建議從10mg起，如果無效再爬升劑量。10mg的培美曲塞絕大部分是有效果的，如果爬升了很大的劑量都無效就不要繼續(xù)了。

理論上不會影響效果的。只有壓力超過顱內(nèi)壓的時候才會進入到腹腔。這一點不需要擔心，按照原來的方案給藥就可以。

OMMAYA囊裝入以后如果沒有感染就是終身攜帶不會拆掉，需要外科醫(yī)生做個小手術，把腦部裝囊部分的頭發(fā)剃干凈，傷口大概是7-8cm的一個弧形，皮下裝一個塑料的儲液囊，儲液囊下面有一根引流管，根據(jù)每個病人腦部的大小尺寸計算引流管的長度和角度。

手術過程大概是打開頭皮層，用開骨器去掉一小塊頭骨，把導引的硬管插入，再把OMMAYA囊和引流管置入，之后把導引的硬管撤掉，然后就可以縫合了。為了方便后面鞘注的時候找到囊泵，囊泵是高于頭皮一點點的，大小類似于大衣的紐扣，有輕微的鼓起能摸的到，頭發(fā)長出來以后就看不出來了，再做治療的時候頭發(fā)還是需要剃掉防止感染。

手術一定是全麻的，手術時間大概是40分鐘-1小時左右，如果沒有腦出血等并發(fā)癥（一般顱壓高的患者才有可能出現(xiàn)這個情況）一周左右出院，十天左右拆線。

治療的時候，來醫(yī)院之前把毛發(fā)剃干凈，范圍盡量大一點消毒范圍才夠用。頭皮衛(wèi)生要做好，拆線以后洗頭剃頭都沒啥問題的。

不需要治療的時候，日常生活中不需要特別的維護，也不需要定期去醫(yī)院維護，毛發(fā)正常生長，正常生活就可以。

病灶隨著OMMAYA囊的導引管產(chǎn)生種植的現(xiàn)象很少見，也有病人導引管周圍水腫加重，因為很多病人存在顱高壓，所以產(chǎn)生了顱內(nèi)腦脊液囊外滲的情況導致了水腫。囊的引流管跟腦組織之間是有縫隙的，如果顱壓高，腦積水會沿著縫隙流進去，處理方式就是引流，降低顱內(nèi)壓，腦積水就不會滲進縫隙里就好了。

首先不太建議非專業(yè)人士自己在家里鞘注。沒有辦法只能在家鞘注的患者一定要有無菌的觀念和意識。臨床上一般先用碘伏消毒三遍，范圍是包括鞘注泵周圍直徑十厘米左右，然后再用酒精消毒三遍。

如果是手推的話，10mg-30mg的培美曲塞配10mg生理鹽水就可以，如果有鞘注泵的話可以比較好的控制滴速，只能手推的話培美曲塞至少要推10分鐘左右會比較好一些，如果推的過快（對非專業(yè)人士來說針頭注射器不太好掌握速度）會導致顱內(nèi)壓迅速升高，會有危險。

臨床上腰穿給藥手推藥物時一般是邊推藥邊回抽，邊推藥邊回抽，慢慢慢慢把藥物推進去。家屬們可以在家里拿一個細管連接針筒試試，輕輕推一下水柱就噴出去了，速度非常不好掌握。一般腰穿推入多少藥物之前就會先抽取多少腦脊液。

同樣劑量的藥物用泵注入的話需要一兩個小時左右，注射推入的話需要十分鐘左右，兩種方式會不會導致腦脊液中藥物濃度有差異目前并不清楚，兩個速度不一樣會導致腦脊液中藥物曲線下的面積不一樣。

培美曲塞是周期特異性的藥物，在一期臨床試驗中培美曲塞長時間推注的副作用比一次性給藥的副作用要大，周期特異性的藥物持續(xù)給藥的療效可能要比段時間內(nèi)給藥的療效要好，跟藥效動力學參數(shù)有關。所以這個問題當前還沒有明確的答案。

腦膜轉移的一部分患者會出現(xiàn)癲癇，理論上可以預防性服用德巴金，具體的需要看病情。出現(xiàn)癲癇以后也可以用德巴金進行控制。

腦膜轉移最典型的癥狀就是頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等，其他的也包括神經(jīng)受累的癥狀比如視力障礙視物模糊、聽力下降、肢體活動不靈敏等。

腦膜轉移的頭暈惡心嘔吐跟體位和時間等沒有特殊的關系，躺著不頭暈坐著頭暈、飯前嘔吐等都有可能是腦膜轉移的癥狀，腦膜轉移的惡心嘔吐頭暈等沒有特別典型的特征。

腦膜轉移患者流清鼻涕不是腦脊液。腦脊液如果從鼻子里流出來一般有這幾種情況：

一種是顱底發(fā)生骨折會發(fā)生鼻漏；

另一種是顱底的腫瘤侵犯到鼻腔有可能會發(fā)生腦脊液鼻漏的情況。

有很多患者的頭痛頭暈嘔吐其實是顱高壓導致的，可以使用甘露醇、甘油果糖或者七葉皂苷鈉降低顱內(nèi)壓，同時靜脈地塞米松減輕腦水腫，就可以緩解癥狀。此時建議做OMMAYA囊進行外引流，會更方便降低顱內(nèi)壓減輕癥狀。

如果嘔吐嚴重吞咽困難，除了上述方式以外，還可以加鼻飼管，把藥物從鼻飼管中打進去，方便患者吸收藥物。如果這些癥狀很嚴重顱壓很高，非常建議做OMMAYA囊解決問題緩解癥狀。

有的患者在治療過程中忽然出現(xiàn)了頭暈、惡心、嘔吐等癥狀，也有可能是出現(xiàn)了顱低壓的癥狀，如果顱內(nèi)壓低了就要大量的喝水補液盡快恢復顱內(nèi)壓。所以在鞘注期間要定期檢測顱內(nèi)壓。

本中心前段時間剛發(fā)表了數(shù)據(jù)，把腦膜轉移做過培美曲塞鞘注和沒有做過培美曲塞鞘注的患者做了醫(yī)學上的傾向匹配評分，把一般條件對應清楚有可比性，才會知道鞘注對生命時間有沒有影響?？傮w發(fā)現(xiàn)鞘注對所有腦膜轉移患者的影響不是特別大。

在此基礎上又把患者分為有癥狀和無癥狀的兩組，發(fā)現(xiàn)有癥狀的患者不做鞘注的話生存時間遠低于做過鞘注的患者。從本中心自己數(shù)據(jù)來看，強烈建議有癥狀的患者進行鞘注干預。

但是腦膜轉移的患者基本都是多線治療以后了，當前的一些數(shù)據(jù)證據(jù)不是特別的充分。另一個角度理解，如果已經(jīng)有癥狀了就是腦膜中的病灶影響到生活質(zhì)量了，可能提示腫瘤負荷比較大，所以需要積極干預，干預的手段中鞘注肯定是有效果的，但是效果有多大還沒有足夠高的循證醫(yī)學證據(jù)證明它對延長生命的作用。

（補充：潘振宇教授認為如果病灶長在軟腦膜上沒有突破到腦脊液中，這時候幾乎是沒有癥狀的，可以按照腦轉移治療。如果突破到腦脊液中了就會出現(xiàn)癥狀的快速進展，這時候鞘注的話獲益可能更大）。

現(xiàn)在對鞘內(nèi)治療的觀點有兩個極端，一個是不知道鞘內(nèi)治療手段的存在和意義，一個是進行了過度的鞘內(nèi)治療。

治療方案是否有效從幾個方面評估：癥狀是否緩解、生存期是否有延長。本中心發(fā)現(xiàn)，在所有的腦膜轉移患者中，進不進行鞘注治療似乎對總的生存期沒有影響，所以還在尋找更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)研究鞘注對總生存期的意義。

臨床上很多高顱壓患者，放一點腦脊液出來顱內(nèi)壓降低以后很多癥狀馬上緩解，所以很多時候不是因為鞘注才癥狀改善，而是顱內(nèi)壓降低導致的癥狀改善，從而延長了生存期。OMMAYA囊、腦室腹腔風流等姑息治療手段是大家公認的能延長總生存期的方式。（類似于心包積液的患者有可能產(chǎn)生心力衰竭，把心包積液引流出來即便不注入任何藥物，心臟壓力減小了，心力衰竭的癥狀都會緩解）。

在肺癌研究中，目前沒有證據(jù)證明鞘內(nèi)化療能延長患者的總生存期，但是改善癥狀控制病情還是可以的。所以不要過度解讀鞘注治療，不要沒完沒了的鞘注，也不能過度鞘注。

腦脊液的生化、常規(guī)、腫瘤標記物、找腫瘤細胞這四項檢測是經(jīng)常做的項目。

找腫瘤細胞這一項是比較直接的判斷鞘注療效的，如果腦脊液中腫瘤標記物下降的話也是比較直觀的指標。腦脊液的常規(guī)和生化會受很多因素的影響，正常情況下腦脊液蛋白是陰性或者弱陽性的，如果腦部有感染或者有腫瘤再或者其他并發(fā)癥的時候，腦脊液蛋白會變高，所以腦脊液蛋白對療效的評估只能是借鑒參考。

腦脊液的葡萄糖通常用來鑒別感染是病毒性感染還是細菌性感染，如果是病毒感染的話葡萄糖是正常水平的，如果是細菌性感染的話葡萄糖會降低，在癌性腦膜炎中會有一部分存在腫瘤在腦脊液中廣泛滲透的情況，會導致腦脊液中葡萄糖偏低。

所以腦脊液生化中葡萄糖和蛋白在臨床上是有一定意義的，但是在腦膜轉移中因為影響因素過多，只能用來參考。

腰穿在腦脊液中找腫瘤細胞類似于在大海里撈魚，經(jīng)常出現(xiàn)沒有找到的情況。如果腦脊液中提示有異型細胞，可以做個腦脊液的腫瘤標記物輔助判斷。

如果腦脊液蛋白持續(xù)升高，可以把腦脊液送去做一些常規(guī)的檢測明確下是否有感染或者其他疾病，確定下有沒有腦膜轉移，如果只是單純蛋白值升高的話不能判定為腦膜轉移，還需要完善相關檢查確定是腦膜轉移以后再考慮是否鞘注。

影像上看到的腦膜強化（結節(jié)樣強化、線樣強化）只是其中的一小部分，相當一部分腦膜病灶影像學上看不到，質(zhì)子重離子應該是解決不了這個問題的，不要把放療的作用擴大化。

腦膜轉移的放療有兩種，一種是全腦全脊椎放療，以往來看副作用很大，主要是骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)的損害（腦脊液中病灶是流動的會脫落到脊髓膜里面），現(xiàn)在新進階的技術只是讓全腦全脊椎放療更容易進行，但是副作用還是比較大的。還有個方式是用質(zhì)子重離子做全腦全脊椎的放療，美國的一項研究表明副作用有所下降，有提高生存的可能性。

另一種是針對累及液的放療，在腦脊液出孔的地方形成腦脊液折返，在這里腦膜轉移很容易累及到神經(jīng)功能，針對這些出孔神經(jīng)部位做累及液的放療是可以緩解癥狀的。

如果是單單針對一個點做質(zhì)子重離子或者其他放療的話意義不大。

如果脊髓上的病灶比較局限的話可以對局部進行放療。全腦放療容易造成認知功能障礙，如果腦部有大面積的轉移灶，再考慮全腦放比較合適。已經(jīng)出現(xiàn)腦膜轉移了進行全腦放不一定合適，脊髓上如果有明顯的局限性病灶導致癥狀可以做局部放療。

脊髓膜轉移通常會導致神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。最重要的檢查方式就是脊髓核磁，也可以在腦脊液中找癌細胞看是否有脊髓膜轉移。

無論是腦膜轉移還是脊髓轉移，腰穿鞘注都是可行的，如果是脊膜上局限性的轉移灶，在鞘注的基礎上加上局部放療可能效果會更好。

如果是真正的奧希替尼耐藥，雙倍奧希替尼基本上沒有多大效果。特羅凱脈沖式給藥比如一周給藥1次，一次給藥1500mg（十片），相當多病人會再次得到緩解，中位控制時間為2-3個月左右。也就是一部分人能夠從提升劑量中獲得療效，但是維持的時間比較短。

首先不要盲目試藥，一定要找到耐藥原因，腦膜轉移中很大一部分耐藥原因找不到，如果找不到耐藥原因那只能盲試了。

最初說是否能透過血腦屏障是通過腦脊液中藥物濃度跟血漿中藥物濃度相比較。但是腦脊液中藥物濃度只是中間指標，最終指標是療效評估，而不應該拿中間指標當做最后指標。

比如用特羅凱中的碳元素跟蹤腦部的情況，發(fā)現(xiàn)腦腫瘤的轉移灶會主動攝取特羅凱，腦腫瘤組織中的特羅凱濃度足夠壓制轉移灶的生長。腦組織中的濃度跟腦脊液中的濃度又是兩個概念。

不要過分解讀血腦屏障的重要性。做增強核磁打的造影劑比這些靶向藥的分子量都要大，都依然可以進入腦部，腦轉移灶強化的非常明顯。

腦轉移或者腦膜轉移患者的血腦屏障都已經(jīng)遭到破壞了，靶向藥物會主動進入腫瘤組織里面，這些都有實驗數(shù)據(jù)證實的。

所以耐藥后一定要做腦脊液基因檢測，明確耐藥原因。通過藥物的計量爬升就能解決問題的大概只占10%左右，這里面有一部分人不是發(fā)生了不可逆的耐藥，也有一部分人確實是因為沒有足夠多的藥物透過血腦屏障（血腦屏障沒有遭到破壞）這個涉及到太多的學術討論（雙倍奧希替尼和單倍奧希替尼做過實驗）。

• 兼任福建醫(yī)科大學腫瘤臨床學院腫瘤學教研室主任、福建醫(yī)科大學博士研究生導師，副教授；福建醫(yī)科大學、福建中醫(yī)藥大學、福州大學碩士研究生導師；

• 獲得福建省衛(wèi)生系統(tǒng)突出貢獻中青年專家。國家衛(wèi)健委《健康中國2030》肺癌規(guī)范化診療專家顧問；

• 參與編寫多項國家肺癌診療指南，執(zhí)筆編寫中國臨床腫瘤學會（CSCO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移診療指南（肺癌部分）。
  

• 林根教授在腦膜轉移全病程管理、肺癌少見靶點治療和高齡患者診療方面經(jīng)驗非常豐富，經(jīng)其診治的腦膜轉移患者生存期遠超文獻報道。

醫(yī)療團隊