我們都知道，睡眠質(zhì)量與阿爾茨海默?。ˋD）密切相關(guān)，高達(dá)80%的AD患者存在晝夜節(jié)律紊亂問(wèn)題。

在四年前，波士頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，高質(zhì)量睡眠的腦電波節(jié)律有助于腦脊液進(jìn)入大腦，并“清洗”大腦中的有害代謝物[1]。

前不久，來(lái)自圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究人員，首次基于人體血液和腦脊液樣本證實(shí)：睡眠不足可能削弱了腦脊液將有害蛋白排進(jìn)血液的能力，最終導(dǎo)致腦脊液中有毒蛋白增加[2]。

如果將兩個(gè)研究連在一起，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，睡眠問(wèn)題不僅會(huì)導(dǎo)致大腦中的有害物質(zhì)不能進(jìn)入腦脊液，還會(huì)導(dǎo)致腦脊液中的有毒物質(zhì)無(wú)法排入血液。

好消息來(lái)了。

近日，由加州大學(xué)圣地亞哥分校Paula Desplats領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《細(xì)胞·代謝》上發(fā)表重磅研究成果。他們首次發(fā)現(xiàn)，不限制熱量的限時(shí)進(jìn)食（TRF）不僅恢復(fù)了AD模式小鼠的晝夜節(jié)律和睡眠時(shí)長(zhǎng)，還減輕了小鼠的AD病理負(fù)擔(dān)，甚至改善了模式小鼠的記憶力[3]。

論文首頁(yè)截圖

近年來(lái)，限時(shí)進(jìn)食的人體研究非?；馃?，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，限時(shí)進(jìn)食可以改變?nèi)梭w皮質(zhì)醇的晝夜模式，以及血液中晝夜節(jié)律時(shí)鐘基因和自噬標(biāo)志物的表達(dá)[4]。

還有研究在亨廷頓病模式小鼠身上發(fā)現(xiàn)，限時(shí)進(jìn)食（6小時(shí)進(jìn)食，18小時(shí)禁食）可以改善亨廷頓病小鼠的睡眠/覺(jué)醒周期、運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和炎癥[5,6]。因此，Desplats團(tuán)隊(duì)想知道限時(shí)進(jìn)食對(duì)AD是不是也有好處。

他們使用的小鼠模型是在6月齡左右開(kāi)始出現(xiàn)進(jìn)行性β淀粉樣蛋白病理變化的APP23轉(zhuǎn)基因小鼠（TG），對(duì)照組是非轉(zhuǎn)基因的野生型小鼠（NTG）。

他們注意到，在小鼠11個(gè)月大的時(shí)候，與野生型小鼠相比，AD模式小鼠就會(huì)出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂，失眠，平均總睡眠時(shí)間減少。海馬體轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果表明，AD模式小鼠的AD病理學(xué)和海馬神經(jīng)炎癥相關(guān)的許多基因的日間表達(dá)模式的嚴(yán)重失調(diào)。

為了了解限時(shí)進(jìn)食是否可以恢復(fù)小鼠的晝夜節(jié)律，并改善小鼠海馬的轉(zhuǎn)錄組節(jié)律。他們將小鼠分為兩組，一組小鼠在活動(dòng)期內(nèi)6小時(shí)進(jìn)食，剩余18個(gè)小時(shí)禁食；另一組自由進(jìn)食，作為對(duì)照；研究持續(xù)3個(gè)月。初步看來(lái)，各組小鼠的食物攝入量和體重沒(méi)有差異，說(shuō)明限時(shí)進(jìn)食沒(méi)有降低小鼠攝入的熱量，排除了熱量的影響。

研究流程圖

從研究結(jié)果來(lái)看，無(wú)論是雄性AD小鼠，還是雌性AD小鼠，與自由進(jìn)食組相比，限時(shí)進(jìn)食組小鼠的入睡階段都改善了。不過(guò)在總睡眠時(shí)長(zhǎng)上，雌性AD小鼠恢復(fù)到野生小鼠的水平；但是雄性AD小鼠卻沒(méi)啥變化。

值得一提的是，限時(shí)進(jìn)食逆轉(zhuǎn)了雌性和雄性AD小鼠的特定行為異常，它們不再表現(xiàn)出活動(dòng)期過(guò)度活躍，活動(dòng)模式變得與野生型小鼠無(wú)異。

Desplats認(rèn)為，限時(shí)進(jìn)食改善了AD小鼠的睡眠，并使它們的活動(dòng)節(jié)律恢復(fù)正常。

接下來(lái)的轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，限時(shí)進(jìn)食使AD小鼠海馬中與AD、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)處理和自噬相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄模式正常化。

更重要的是，限時(shí)進(jìn)食減輕了AD小鼠的病理負(fù)擔(dān)：Aβ斑塊大小減小，數(shù)量也減少了。值得注意的是，限時(shí)進(jìn)食不僅限制了新斑塊形成的速度，還會(huì)誘導(dǎo)已經(jīng)存在斑塊的消除。

與自由進(jìn)食（ALF）相比，限時(shí)進(jìn)食可以降低AD病理負(fù)擔(dān)

最讓人激動(dòng)的還是，限時(shí)進(jìn)食改善了AD模式小鼠（APP-KI）的認(rèn)知能力，使其認(rèn)知能力恢復(fù)到接近野生小鼠的水平。這意味著，限時(shí)進(jìn)食具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

總的來(lái)說(shuō)，Desplats團(tuán)隊(duì)的這一研究成果首次表明，通過(guò)限時(shí)進(jìn)食調(diào)節(jié)AD模式小鼠的晝夜節(jié)律，可以改變誘發(fā)AD的關(guān)鍵通路，進(jìn)而改善模式動(dòng)物的認(rèn)知。

這一發(fā)現(xiàn)對(duì)AD患者而言，無(wú)疑是個(gè)好消息。如果后續(xù)的臨床研究能復(fù)現(xiàn)這個(gè)研究的結(jié)果，那么未來(lái)就可以在AD高危人群出現(xiàn)睡眠問(wèn)題時(shí)實(shí)施飲食干預(yù)，防治疾病的進(jìn)展。

非常期待相關(guān)的臨床研究。

參考文獻(xiàn)：

[1].Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science. 2019;366(6465):628-631. doi:10.1126/science.aax5440

[2].Liu H, Barthélemy NR, Ovod V, et al. Acute sleep loss decreases CSF-to-blood clearance of Alzheimer's disease biomarkers. Alzheimers Dement. 2023;19(7):3055-3064. doi:10.1002/alz.12930

[3].Whittaker DS, Akhmetova L, Carlin D, et al. Circadian modulation by time-restricted feeding rescues brain pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00273-5. doi:10.1016/j.cmet.2023.07.014

[4].Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, et al. Early Time-Restricted Feeding Improves 24-Hour Glucose Levels and Affects Markers of the Circadian Clock, Aging, and Autophagy in Humans. Nutrients. 2019;11(6):1234. Published 2019 May 30. doi:10.3390/nu11061234

[5].Wang HB, Loh DH, Whittaker DS, et al. Time-Restricted Feeding Improves Circadian Dysfunction as well as Motor Symptoms in the Q175 Mouse Model of Huntington's Disease. eNeuro. 2018;5(1):ENEURO.0431-17.2017. doi:10.1523/ENEURO.0431-17.2017

[6].Whittaker DS, Loh DH, Wang HB, et al. Circadian-based Treatment Strategy Effective in the BACHD Mouse Model of Huntington's Disease. J Biol Rhythms. 2018;33(5):535-554. doi:10.1177/074873041879040