五味子及其活性成分治療

心腦血管疾病藥理作用的研究進(jìn)展

張旻昱1，吳宏偉2，

許利平1^通信作者，楊洪軍2^通信作者

（1.首都醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥學(xué)院 中醫(yī)絡(luò)病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069；2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所，北京 100700）

心腦血管疾病是我國(guó)成年人群首要致死病因，且發(fā)病率及致死率呈上升和年輕化趨勢(shì)。根據(jù)2016年《中國(guó)心血管病報(bào)告》推算，目前中國(guó)心腦血管病患病人數(shù)為2.9億，其中以腦卒中（1 300萬）和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（1 100萬）為主，其主要危險(xiǎn)因素為高血壓、血脂異常、糖尿病等。農(nóng)村居民心腦血管病死亡率明顯超越城市居民，同時(shí)，心腦血管病的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為中國(guó)面臨的重大公共衛(wèi)生問題。

五味子首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為多年生落葉木質(zhì)藤本植物五味子Schisandra chinensis (Turcz. ) Baill.的干燥成熟果實(shí)，習(xí)稱“北五味子”，主產(chǎn)于東北、河北等地。五味子性味酸、甘，溫，歸肺、心、腎經(jīng)，功效收斂固澀，益氣生津，補(bǔ)腎寧心。五味子具有安定心神的功效，適用于心神不安之失眠多夢(mèng)、心悸等證。對(duì)心氣不足者，可補(bǔ)益心氣，常與人參、茯神、酸棗仁等補(bǔ)心氣、安心神之品同用；對(duì)心腎陰虛者，又能滋養(yǎng)心腎，常與滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)心安神之品配伍，如《攝生秘剖》天王補(bǔ)心丹以之與生地黃、當(dāng)歸、人參等品同用。隨著對(duì)五味子臨床作用以及有效成分的逐步認(rèn)識(shí)，其已逐漸應(yīng)用于中醫(yī)臨床治療心腦血管疾病中，現(xiàn)將五味子及其活性成分抗心腦血管疾病的藥理作用綜述如下，為其進(jìn)一步的開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

五味子含有多種化學(xué)成分，主要包括木脂素類、揮發(fā)油類、多糖類、有機(jī)酸類、三萜類等。木脂素類成分為五味子的主要活性成分，約占8%，包括五味子甲素（schisandrin A，Sch A）、五味子乙素（schisandrin B，Sch B）、五味子丙素（schisandrin C，Sch C）、五味子醇甲（schisandrol A，SCA）、五味子醇乙（schisandrol B，SCB）、五味子酚（schisanhenol，SAL）、五味子酯甲（schisantherin A，STA）、五味子酯乙、戈米辛D，E，F，G，N等成分。《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定，五味子藥材中含SCA不得少于0.40%。五味子中揮發(fā)油類成分占5%~6%，其中包括單萜類、含氧單萜類、倍半萜類、含氧倍半萜類，還有少量醇酸等含氧化合物，主要以倍半萜類為主。五味子多糖含有Man，Rha，Glc，Ara；其有機(jī)酸成分主要包括奎尼酸、蘋果酸、檸檬酸以及莽草酸等成分。五味子中的三萜類化合物主要包括3種類型，羊毛脂烷型、環(huán)阿屯烷型和降三萜。五味子木脂素類代表性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

臨床觀察表明，心肌梗死恢復(fù)期患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服五味子顆粒，可以明顯改善心功能，緩解焦慮情緒，具有醫(yī)療保健雙重作用，從而提高患者的生活質(zhì)量。本文綜述藥理研究提示，五味子及其活性成分對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用主要集中在對(duì)心肌梗死，心肌缺血再灌注（myocardial ischemia-reperfusion injury，MI/RI），阿霉素（doxorubicin，DOX）誘導(dǎo)的心肌毒性等心肌損傷癥狀的緩解功能。

2.1對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用

2.1.1減輕氧自由基的侵害    Sch B能夠明顯減輕MI/RI造成的大鼠心臟損傷，減少心肌梗死面積，提高大鼠血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量和肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB），乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）活力，改善大鼠心肌功能。Sch B可以保護(hù)缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞，主要機(jī)制為減輕還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平，使細(xì)胞對(duì)鈣離子誘導(dǎo)的線粒體滲透性轉(zhuǎn)換（mitochondria permeability transition，MPT）的敏感性降低。Sch B和Sch C可減輕由細(xì)胞色素P-450（cytochrome P-450，CYP）催化引起的反應(yīng)性氧化劑物質(zhì)（reactive oxygen species，ROS）參與導(dǎo)致的GSH抗氧化反應(yīng)。研究表明，亞甲二氧基和環(huán)辛二烯環(huán)是Sch A和Sch B增強(qiáng)線粒體功能和GSH狀態(tài)，以及組織Hsp25/70表達(dá)的重要結(jié)構(gòu)決定因素，從而保護(hù)心肌免受MI/RI損傷。

2.1.2抑制細(xì)胞凋亡    Sch A和STA可通過下調(diào)凋亡蛋白caspase-3的表達(dá)，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用，以減輕心肌MI/RI損傷。Sch B可以降低心肌梗死小鼠的死亡率，能夠改善心梗小鼠的心功能，主要機(jī)制為上調(diào)Bcl-2/Bax以抑制缺血心肌細(xì)胞的凋亡。SchB對(duì)MI/RI損傷的大鼠心肌具有保護(hù)作用，可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白C/EBP同源蛋白（c/EBP homologous protein，CHOP），轉(zhuǎn)錄因子6（transcription factor 6，ATF6）和PKR樣ER激酶（PKR-like ER kinase，PERK）；抑制caspase-9，caspase-3，Bax蛋白，提高Bcl-2蛋白表達(dá)，發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。

2.1.3抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)    五味子總木脂素（schisandra total lignanoids，SCL）對(duì)高脂血癥大鼠MI/RI損傷有一定的保護(hù)作用，主要通過減少心肌梗死面積，抑制心肌髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）表達(dá)，減少缺血區(qū)心肌纖維斷裂及壞死，減輕灶性出血及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)血清中血脂相關(guān)蛋白表達(dá)發(fā)揮作用，其機(jī)制可能與抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、影響血脂代謝有關(guān)。Sch B可以通過下調(diào)炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）通路，改善缺血性損傷后的心臟功能。

2.2維持心血管舒張功能

五味子己烷提取物對(duì)內(nèi)皮完整的大鼠胸主動(dòng)脈血管的舒張作用比內(nèi)皮剝脫的主動(dòng)脈更為顯著，該作用主要通過內(nèi)皮依賴性NO通路介導(dǎo)，以及肌球蛋白輕鏈去磷酸化直接作用于血管平滑肌細(xì)胞。五味子提取物具有抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor beta 1，TGFβ1）誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞應(yīng)激纖維形成和細(xì)胞遷移的作用，主要機(jī)制為降低TGFβ1介導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）的磷酸化，以及抑制Smad信號(hào)傳導(dǎo)來降低TGFβ1介導(dǎo)的α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）的異常升高。研究表明，Sch B干預(yù)可減低心肌線粒體對(duì)Ca2+誘導(dǎo)的透性轉(zhuǎn)換敏感性，減輕MI/RI引起的組織損傷。

2.3對(duì)DOX誘導(dǎo)心臟毒性的保護(hù)作用

2.3.1增強(qiáng)心肌抗氧化還原反應(yīng)    五味子提取物可減輕DOX對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，可上調(diào)參與GSH的新陳代謝，解毒和能量代謝相關(guān)基因的表達(dá)。五味子可顯著降低DOX引起的大鼠死亡率和腹水量，并且通過抑制心肌谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx），MDA表達(dá)，提高SOD活性改善心臟抗氧化狀態(tài)。Sch B能改善DOX的誘導(dǎo)外周血中心肌酶升高、心肌組織中抗氧化損傷相關(guān)酶活力下降和心臟收縮與舒張功能障礙，預(yù)防DOX誘導(dǎo)大鼠的急性心臟毒性。研究結(jié)果提示，Sch B對(duì)DOX造成心肌損傷保護(hù)作用的機(jī)制可能是通過維持包括GSH氧化還原循環(huán)和SOD在內(nèi)的細(xì)胞抗氧化酶的活性，促進(jìn)這些酶清除自由基，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕由于DOX對(duì)心肌細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化造成的損傷來實(shí)現(xiàn)的。Sch B可防止DOX誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化增加，硝基酪氨酸形成和金屬蛋白酶在心臟中的活化，通過抗氧化和抗炎作用減輕心臟毒性。

2.3.2維持心肌纖維以及線粒體結(jié)構(gòu)    Sch B預(yù)防DOX引起的慢性心肌毒性并增強(qiáng)其抗腫瘤活性，主要通過維持心肌細(xì)胞正常形態(tài)，以及線粒體結(jié)構(gòu)，提高DOX干預(yù)后心肌細(xì)胞左心室收縮壓（left ventricular systolic pressure，LVSP），左心室舒張壓（left ventricular diastolic pressure，LVDP），左室內(nèi)壓變化速率（±dp/dtmax），抑制左室舒張末壓（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）。

五味子及其有效成分對(duì)心血管疾病的調(diào)節(jié)的作用，見表1。

3.1對(duì)腦缺血的保護(hù)作用

3.1.1提高腦能量代謝及抗氧化    五味子水提物可以改善反復(fù)腦缺血再灌注（cerebral ischemia-reperfusion injury，CI/RI）小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力并提高腦組織功能，表現(xiàn)為行為學(xué)改善，減少乳酸（lactic acid，LD）的含量，增加LDH，乙酰膽堿酯酶（acetylcholin esterase，AchE），Na+-K+-ATP酶，Ca2+-ATP酶，以及Ca2+-Mg2+-ATP酶的活力。五味子醇提部位亦可通過調(diào)節(jié)以上指標(biāo)，顯著改善反復(fù)CI/RI模型小鼠腦能量代謝。五味子多糖可以防止力竭大鼠大腦皮層缺血缺氧所導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化，清除自由基危害，延緩大鼠中樞神經(jīng)疲勞的出現(xiàn)。長(zhǎng)期的Sch B處理可以增強(qiáng)大腦線粒體抗氧化狀態(tài)以及改善線粒體結(jié)構(gòu)完整性，從而防止CI/RI傷害。

3.1.2抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡    SCL對(duì)大鼠腦缺血性損傷具有一定的保護(hù)作用，該機(jī)制可能與其促進(jìn)磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-AKT）活性增加，提高腦組織抗缺血損傷的能力和抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān)。五味子所含木脂素中，STA，Sch C，SCB對(duì)血清及血糖剝奪的SH-SY5Y細(xì)胞具有保護(hù)作用，其具體機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白而發(fā)揮的。Sch A表現(xiàn)出對(duì)糖氧剝奪/再灌注（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的保護(hù)作用，其主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），c-Jun氨基末端激酶和p38，補(bǔ)體5片段受體（complement component 5a receptor，C5aR），以及caspase-3的活性對(duì)神經(jīng)元凋亡進(jìn)展發(fā)揮重要作用，提示Sch A可能將作為候選治療靶標(biāo)藥物用于腦缺血和相關(guān)疾病的治療。

3.1.3抗炎癥反應(yīng)    Sch B對(duì)大鼠CI/RI損傷具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?/span>A12B（heat shock protein A12B，HSPAI2B）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，Pl3K）/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，Akt）信號(hào)通路、抑制再灌注時(shí)炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷有關(guān)。此外，Sch B可使CI/RI的梗死體積減少，減少了腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）的蛋白表達(dá)和降低基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2和MMP-9在缺血半球的表達(dá)。這些結(jié)果表明Sch B通過抑制炎癥和防止局灶性腦缺血金屬蛋白酶降解發(fā)揮對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用

五味子醇提取物（schisandra ethanol extracts，SCE）和水提取物均有鎮(zhèn)靜催眠作用，且醇提取物的效果優(yōu)于水提取物。SCA，Sch A，Sch B含量與鎮(zhèn)靜催眠作用有正相關(guān)性，是五味子具備鎮(zhèn)靜催眠作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。SCL能明顯減少小鼠自主活動(dòng)次數(shù)，延長(zhǎng)閾上劑量戊巴比妥鈉致小鼠睡眠時(shí)間，縮短小鼠的睡眠潛伏期，具有顯著的鎮(zhèn)靜催眠作用。

3.2.1調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)    SCE通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），多巴胺（dopamine，DA）以及5羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。SCL有顯著的抗焦慮作用，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)GABA受體而發(fā)揮作用。SCA對(duì)睡眠的改善作用主要表現(xiàn)為，可減少7日齡雌雄果蠅頭部的DA含量。五味子多糖具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮作用，其機(jī)制可能與減少腦組織中谷氨酸含量有關(guān)。

3.2.2調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律相關(guān)基因    研究表明，五味子凍干粉能改善正常雌雄果蠅，以及光照刺激以及機(jī)械刺激睡眠剝奪果蠅的睡眠作用。木脂素成分中，SCA對(duì)7日齡果蠅睡眠作用的調(diào)節(jié)方式是以tim，per，vri等與晝夜節(jié)律相關(guān)基因?yàn)橹鳎鋵?duì)30日齡果蠅是以Gr98d和Gr93b等基因?yàn)橹?，通過多基因共同調(diào)節(jié)作用來改善睡眠狀態(tài)。

3.3延緩腦衰老作用

3.3.1調(diào)節(jié)自噬和抑制細(xì)胞凋亡    SCL具有緩解D-半乳糖誘導(dǎo)的小鼠腦組織衰老的作用，可使腦組織中Bax蛋白表達(dá)水平降低，Bcl-2蛋白表達(dá)水平增加，泛素（ubiquitin，Ub），微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule-associated protein light chain 3，LC3）-II/LC3-I蛋白表達(dá)水平均降低。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)表明，SCL干預(yù)后小鼠神經(jīng)細(xì)胞變性數(shù)量明顯減少，大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元中LC3蛋白陽性細(xì)胞數(shù)減少，其作用機(jī)制與SCL調(diào)節(jié)自噬作用和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，SCL對(duì)小鼠腦組織衰老的抑制作用與減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑凋亡有關(guān)，其干預(yù)后腦組織的Ub、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（glucose regulated protein 78kda，GRP78）、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（protein disulfide isomerase，PDI）、CHOP和Bax蛋白表達(dá)水平均降低，Bcl-2蛋白表達(dá)水平升高，Bcl-2/Bax比值升高。

3.3.2提高抗氧化能力    五味子水提液能恢復(fù)衰老乳鼠大腦神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)，抑制Nissl體的減少和脂褐素（lipofuscin，LPF）的沉積，提高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）活性及降低?；d體蛋白（acyl carrier protein，ACP）活性，發(fā)揮對(duì)衰老神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。SCL能夠明顯提高腦衰老小鼠腦組織中SOD，GSH-PX活性，降低NOS活性及MDA含量，其機(jī)制與其提高小鼠抗氧化能力相關(guān)。Sch B具有改善腦衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力的作用，可提高腦衰老小鼠腦組織中SOD活性，降低MDA水平，明顯降低腦組織中的p19，p53，p21基因的表達(dá)水平，該作用可能與其提高小鼠抗氧化能力及下調(diào)小鼠腦組織中p19-p53-p21信號(hào)通路有關(guān)。

3.4對(duì)記憶障礙的改善作用

3.4.1提高抗氧化能力    SCL通過提高機(jī)體清除自由基的能力、降低脂質(zhì)過氧化損傷程度，以及調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)含量，起到改善記憶障礙小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用。此外，SCL對(duì)記憶障礙小鼠的保護(hù)作用，可能是通過提高小鼠腦內(nèi)SOD活性并降低NO含量，抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)錄，抑制海馬區(qū)caspase-3蛋白的表達(dá); 或是在細(xì)胞水平調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白的表達(dá)而有效降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平等多種途徑。SCE能改善亞硝酸鈉所致學(xué)習(xí)記憶障礙模型小鼠的記憶能力，其作用機(jī)制可能與提高SOD活力和減低MDA含量，從而減少氧自由基對(duì)機(jī)體的損傷、加速體內(nèi)自由基的清除，以及拮抗氧化反應(yīng)有關(guān)。SAL能明顯縮短血管性癡呆小鼠找到平臺(tái)的潛伏期和游泳路程，改善其學(xué)習(xí)記憶能力。SAL對(duì)東蓖若堿誘導(dǎo)的癡呆小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力具有明顯改善作用，其機(jī)制可能與改善膽堿能系統(tǒng)功能、抗氧化能力有關(guān)。Sch B可降低阿爾滋海默癥（Alzheimer's disease，AD）小鼠腦組織過氧化水平，減輕氧化損傷，發(fā)揮改善記憶功能的作用，其機(jī)制與激活Nrf2信號(hào)通路以提高抗氧化酶活性有關(guān)。

3.4.2抑制細(xì)胞凋亡    SCA具有改善記憶障礙小鼠學(xué)習(xí)記憶的作用, 其機(jī)制可能與抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)錄、增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)而有效降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平有關(guān); 亦可通過增強(qiáng)海馬區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyl transferase，ChAT）的表達(dá)，增加乙酰膽堿遞質(zhì)的合成; 或是在細(xì)胞水平調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白的表達(dá)等多種途徑來發(fā)揮作用。Sch B能明顯改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，使凋亡細(xì)胞比例明顯減少，P53，Bax，Cyto C，c-caspase-9，c-caspase-3蛋白的表達(dá)明顯降低，表明其機(jī)制可能與抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

3.4.3調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)    SCA具有促進(jìn)覺醒和提高學(xué)習(xí)記憶功能的作用，其干預(yù)后大鼠逃避潛伏期均縮短，找到平臺(tái)次數(shù)均增加；海馬區(qū)和下丘腦NE，海馬區(qū)DA和5-HT含量升高，表明其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)睡眠相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮。

五味子及其有效成分對(duì)腦血管疾病的調(diào)節(jié)的作用，見表2。

五味子在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，具有寧心安神的功效，多用于治療陰血虧虛，心神失養(yǎng)，或心腎不交之虛煩心悸、失眠多夢(mèng)。本文綜述之藥理研究亦表明，五味子其及活性成分對(duì)心腦血管疾病具有顯著的保護(hù)作用，其中以木脂素類成分效果最為明顯。Sch B及Sch A對(duì)心血管疾病，包括心肌梗死、MI/RI以及DOX誘導(dǎo)的心肌毒性等的保護(hù)作用顯著。SCL，SCA，Sch B對(duì)腦血管疾病及癥狀，如腦缺血、記憶障礙、焦慮、腦衰老等的保護(hù)作用突出。通過進(jìn)一步總結(jié)分析，本研究發(fā)現(xiàn)五味子及其活性成分發(fā)揮抗心血管疾病的藥理作用，主要通過增強(qiáng)心肌抗氧化還原反應(yīng)以減輕氧自由基的侵害；抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)以減緩細(xì)胞凋亡；抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以減輕心肌炎癥反應(yīng)；維持心肌纖維以及線粒體的正常結(jié)構(gòu)，以減輕以DOX為代表的環(huán)蒽類抗生素類廣譜抗腫瘤藥物的心肌毒性等。而在發(fā)揮抗腦血管疾病及癥狀時(shí)，其主要是通過提高腦能量代謝及抗氧化，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及抗炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生對(duì)腦缺血（再灌注）的保護(hù)作用。通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)以及晝夜節(jié)律相關(guān)基因表達(dá)，產(chǎn)生抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用。此外，通過調(diào)節(jié)自噬和抑制細(xì)胞凋亡，提高抗氧化能力以機(jī)制發(fā)揮延緩腦衰老以及改善記憶障礙的功效。

綜上所述，五味子及其活性成分對(duì)心腦血管疾病的保護(hù)機(jī)制，集中在其抗氧化、抗凋亡、抗炎癥等作用，本文認(rèn)為可能是由于以下兩個(gè)方面的原因。一方面，五味子產(chǎn)生抗心腦血管疾病的藥理作用是以其主要活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)為物質(zhì)基礎(chǔ)的。依照成分結(jié)構(gòu)分析，五味子木脂素的主要生理活性成分為聯(lián)苯環(huán)烯木脂素，其母核為聯(lián)苯環(huán)辛二烯。該類木脂素的結(jié)構(gòu)中既有聯(lián)苯的結(jié)構(gòu)，又具有聯(lián)苯與側(cè)鏈環(huán)合成的八元環(huán)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)變化大，立體異構(gòu)較多，是發(fā)揮抗氧化、抑制凋亡、抗病毒等作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。另一方面，心腦血管疾病危險(xiǎn)因素以及發(fā)病機(jī)制的重疊性，為五味子及其活性成分藥理作用的發(fā)揮提供了客觀基礎(chǔ)。研究顯示，目前心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制主要與氧化應(yīng)激，血管內(nèi)皮損傷，炎癥免疫，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，表觀遺傳修飾等損傷機(jī)制相關(guān)。而五味子及其活性成分亦主要通過以上關(guān)鍵通路發(fā)揮保護(hù)心腦血管的作用。

值得注意的是，目前關(guān)于五味子及其主要活性成分的藥理機(jī)制研究更多的集中于對(duì)腦血管疾病的保護(hù)作用。通過本文總結(jié)，可以發(fā)現(xiàn)五味子木脂素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具體雙向調(diào)節(jié)作用，既有抑制作用，也有興奮作用。其抑制作用主要體現(xiàn)在對(duì)于焦慮以及失眠癥狀的緩解功效，具體表現(xiàn)為對(duì)DA，NE，5-HT等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的抑制作用，以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的異常興奮。另一方面，其興奮作用主要體現(xiàn)在對(duì)腦衰老的延緩以及對(duì)記憶障礙的改善作用，具體表現(xiàn)為調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的自噬以及抑制細(xì)胞凋亡，提高抗氧化能力等作用。五味子在中醫(yī)臨床上具有寧心安神的功效，對(duì)于心悸失眠等病癥具有明顯療效，通常是安神復(fù)方制劑中的重要組分。本文認(rèn)為這是其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的異常興奮，產(chǎn)生抑制調(diào)節(jié)作用的具體體現(xiàn)。此外，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，五味子歸經(jīng)入肺經(jīng)、心經(jīng)之外，亦入腎經(jīng)，該品具有補(bǔ)益腎精的功效。腎為先天之本，腎精為人體先天之精和后天之精相融合分藏于各臟腑。腎精的盛衰決定了人體的老壯，人體的衰老是因?yàn)槟I氣的衰弱而導(dǎo)致的。藏象學(xué)說認(rèn)為“腎精化生腦髓”，認(rèn)為腎中之精具有生化腦髓的生理功能。在機(jī)體衰老或病理狀態(tài)下，腎精虛則髓不足，不能上充于腦，則表現(xiàn)為健忘，神衰等病癥。因此，五味子是通過抗腦衰老及記憶障礙等興奮中樞神經(jīng)的藥理作用發(fā)揮補(bǔ)腎益精之功效。相較之下，目前對(duì)于五味子及相關(guān)活性成分在心血管疾病的研究較少，應(yīng)在往后的研究中加強(qiáng)對(duì)其心臟保護(hù)機(jī)制的研究以擴(kuò)展其臨床應(yīng)用。

五味子對(duì)心腦血管疾病的治療作用，充分體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)中異病同治之“腦心同治”的治則。五味子不僅具有良好的抗心腦血管疾病的作用，其來源豐富，物美價(jià)廉，也是國(guó)家衛(wèi)生部公布的藥食同源品之一，加強(qiáng)其應(yīng)用和開發(fā)有利于減輕心腦血管疾病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。綜上所述，五味子對(duì)心腦血管系統(tǒng)的藥理作用廣泛，具有廣闊的科研開發(fā)和臨床應(yīng)用前景。本文總結(jié)分析了五味子其及活性成分抗心腦血管疾病的藥理作用機(jī)制，為五味子的臨床研究以及開發(fā)利用提供參考，也為中醫(yī)異病同治之“腦心同治”提供應(yīng)用依據(jù)。