腫瘤基因組學(xué)（Cancer genomics）旨在系統(tǒng)性地發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的分子驅(qū)動機制，理解腫瘤異質(zhì)性的生物學(xué)基礎(chǔ)，并據(jù)此提供個體化的精準治療策略。過去20年，得益于高通量測序技術(shù)的發(fā)展與普及，腫瘤基因組學(xué)推動了腫瘤生物學(xué)的革命性變化，極大豐富了我們對癌細胞自身、以及整個腫瘤微環(huán)境的理解，并為腫瘤治療提供了新的可行方案。

2023年4月13日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民教授受邀于 Cell 發(fā)表了題為：Accelerating the understanding of cancer biology through the lens of genomics 的綜述文章。

該綜述全面總結(jié)了腫瘤基因組學(xué)的發(fā)展歷程以及其對理解腫瘤驅(qū)動機制與異質(zhì)性、促進個體化精準腫瘤治療的重要貢獻，并強調(diào)了目前腫瘤基因組學(xué)研究視野的轉(zhuǎn)化，即從對癌細胞本身特性的關(guān)注提升到對整個腫瘤“生態(tài)系統(tǒng)”的研究，最后討論了腫瘤基因組學(xué)未來在推動基礎(chǔ)腫瘤生物學(xué)理解與臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面潛在的發(fā)展方向。

張澤民教授，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）主任，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院講席教授，北大清華聯(lián)合中心高級研究員。2018年作為創(chuàng)始人建立百奧智匯科技有限公司，致力于挖掘單細胞基因組學(xué)和生物信息學(xué)在人類疾病診斷和治療上的應(yīng)用。曾任Genentech公司生物信息部主任、首席科學(xué)家與ROCHE公司生物信息首席科學(xué)家。先后在國際上首次建立了肝癌、肺癌和結(jié)腸癌單細胞免疫圖譜，擁有60項美國以及眾多歐洲專利，其中有7項藥物已進入臨床試驗。張澤民實驗室致力于用前沿的基因組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)來解決癌癥生物學(xué)中的重要問題，結(jié)合計算（干）和實驗（濕）方法來揭示腫瘤發(fā)生過程、微環(huán)境和對藥物響應(yīng)中的系統(tǒng)變化和具體遺傳因素，以推進癌癥免疫治療和靶向治療的發(fā)展。

該綜述文章首先總結(jié)了腫瘤基因組學(xué)在理解癌細胞致癌機制、分子特征以及癌癥的分型與精準治療方面的里程碑式發(fā)現(xiàn)。2010年，張澤民教授團隊在國際上首次完成人類實體瘤的全基因組測序，使得在全基因組水平上研究不同類型的致癌突變成為可能。

根據(jù)致癌突變對患者進行分型推動了精準、靶向治療的發(fā)展，例如具有EGFR突變的非小細胞肺癌患者、BRAF突變的黑素瘤患者可以對相應(yīng)靶向藥產(chǎn)生臨床響應(yīng)。國際合作計劃TCGA、ICGC通過整合大規(guī)模、多組學(xué)測量的基因組數(shù)據(jù)，在泛癌種水平上揭示了主要的致癌規(guī)律與癌癥的分子分型?；谇捌诘陌l(fā)展，文章總結(jié)了腫瘤基因組學(xué)的發(fā)展趨勢，強調(diào)了樣本規(guī)模、測量維度與檢測分辨率對理解癌癥分子機制的重要意義。

腫瘤異質(zhì)性是阻礙有效腫瘤治療的關(guān)鍵因素，理解腫瘤內(nèi)部的分子異質(zhì)性是腫瘤基因組學(xué)的核心問題。傳統(tǒng)bulk樣本能夠揭示不同患者間致癌突變的差異，卻難以精確定義樣本內(nèi)部的異質(zhì)性。2012年，對同一患者腫瘤的多區(qū)域采樣與分析揭示了腫瘤內(nèi)部致癌突變分布的空間異質(zhì)性。而單細胞全基因組測序技術(shù)，例如LIANTI等技術(shù)的發(fā)展為腫瘤異質(zhì)性研究帶來了新的機遇。自此，我們得以從單細胞水平上追蹤癌細胞的演化歷程與致癌基因的異質(zhì)性，這為理解并攻克腫瘤患者對不同治療方式的抗藥性提供了新的可能性。

2011年，腫瘤免疫檢查點抑制療法正式被FDA批準并在臨床取得巨大成功。在理解癌細胞異質(zhì)性的基礎(chǔ)上，研究整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)尤其是免疫微環(huán)境的特征與異質(zhì)性成為腫瘤基因組學(xué)新的發(fā)展方向。在2009年，單細胞水平上全轉(zhuǎn)錄組測序3的實現(xiàn)則為全面刻畫腫瘤微環(huán)境的功能組成提供了技術(shù)支撐。

自張澤民教授回國工作以來，其課題組在腫瘤免疫微環(huán)境研究方面取得了國際上領(lǐng)先的成果，先后在肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌以及泛癌種水平上研究了腫瘤浸潤T細胞、髓系細胞等的功能狀態(tài)、組分、動態(tài)演化機制、相互作用關(guān)系以及異質(zhì)性（圖1），鑒定了多種腫瘤特異的免疫細胞類型，例如CXCL13+ T細胞、SPP1+ 腫瘤相關(guān)巨噬細胞、LAMP3+ 樹突狀細胞等，并闡述了它們與患者預(yù)后以及腫瘤免疫治療響應(yīng)的關(guān)聯(lián)，為全面理解腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的異質(zhì)性奠定了基礎(chǔ)。

圖1：刻畫腫瘤微環(huán)境的特征

當(dāng)前，腫瘤基因組學(xué)仍處在迅猛發(fā)展之中。隨著單細胞測序樣本的累積，大規(guī)模整合患者數(shù)據(jù)并對其腫瘤微環(huán)境分型成為可能，有望幫助揭示新的精準免疫治療方案。同時，空間組學(xué)、單細胞多組學(xué)、以及結(jié)合CRISPR功能干擾的單細胞測序技術(shù)在逐漸普及，這些將進一步豐富我們對腫瘤微環(huán)境組成與功能機制的理解。

未來幾年內(nèi)，腫瘤基因組學(xué)有望在基礎(chǔ)腫瘤生物學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的多個方面產(chǎn)生重要的突破性成果。例如，在HCA、HTAN等國際合作項目的支持下，我們將逐漸掌握人類腫瘤的完整組成成分以及各個成分的相互作用關(guān)系，全面理解腫瘤發(fā)展的時空動態(tài)變化規(guī)律；與此同時，我們也將能夠系統(tǒng)性闡述癌癥發(fā)生的早期因果機制，準確定位腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的時間點，并指出不同腫瘤微環(huán)境類型產(chǎn)生的動態(tài)過程與影響因素，為腫瘤的精準治療提供依據(jù)；進一步，結(jié)合液體活檢技術(shù)對腫瘤微環(huán)境狀態(tài)的無創(chuàng)探測，基因組學(xué)方法將助力癌癥的早期發(fā)現(xiàn)與治療。

在腫瘤治療方面，隨著研究的視野提升至整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)，文章突出強調(diào)了一種新的治療方案開發(fā)思路。傳統(tǒng)療法關(guān)注腫瘤內(nèi)部信號通路，通過干擾“靶基因”直接殺死癌細胞，在此基礎(chǔ)上，文章提出了腫瘤治療的“靶細胞”理論（圖2），通過識別并干預(yù)“靶細胞”，擾動腫瘤微環(huán)境中的細胞相互作用網(wǎng)絡(luò)，阻斷至今仍未知或未被有效干預(yù)的免疫逃逸機制，增強免疫系統(tǒng)殺傷癌細胞的能力，從而有效控制甚至消滅腫瘤。靶細胞的研究思路有望拓展當(dāng)前的免疫檢查點抑制療法，為腫瘤治療提供新的前景。

圖2：基于“靶細胞”尋找新的腫瘤治療方案

北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿中心助理研究員王東方、博士生劉寶琳為文章的并列第一作者，張澤民教授為通訊作者。此項工作得到了國家自然科學(xué)基金委、北京市科學(xué)技術(shù)委員會、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)以及昌平實驗室等的支持與資助。