圖1

圖1：常見類型的瘤內(nèi)異質(zhì)性及其內(nèi)在和外在因素的調(diào)控。 

腫瘤包括一個異質(zhì)性細(xì)胞群，受內(nèi)在和外在因素的調(diào)節(jié)。由于基因組的不穩(wěn)定性，腫瘤細(xì)胞在生物標(biāo)志物表達(dá)、表觀遺傳結(jié)構(gòu)、缺氧狀態(tài)、代謝狀態(tài)、分化階段、侵襲潛能和基因型等方面存在差異。腫瘤微環(huán)境也可能是異質(zhì)性的，其中不同類型的成纖維細(xì)胞、促腫瘤和抗腫瘤免疫浸潤、血管和淋巴管密度以及細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 組成影響腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和功能。

圖2

圖2：破譯單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)中的亞克隆組成和細(xì)胞類型及狀態(tài)。

a：從大量的原發(fā)性腫瘤基因組測序數(shù)據(jù)推斷克隆軌跡和亞克隆異質(zhì)性。在本示例實(shí)驗(yàn)中，在單個時間點(diǎn)（虛線）采集腫瘤樣本。表中顯示了每個檢測到的突變頻率。面板顯示了三種（許多）可能的克隆軌跡，可以推斷出。節(jié)點(diǎn)代表突變發(fā)生的點(diǎn)，重疊的彩色區(qū)域表示每個突變都存在于作為群體一部分的任何細(xì)胞內(nèi)。

b：與破譯轉(zhuǎn)移性始祖克隆的基因型和來自配對轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤的整體基因組測序的亞克隆軌跡相關(guān)的挑戰(zhàn)。該表顯示了在一個例子實(shí)驗(yàn)中觀察到的突變頻率，其中一個個體的轉(zhuǎn)移腫瘤被測序。面板顯示了觀察到的頻率的三種可能解釋。

c：在正常組織中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞類型和狀態(tài)。組織包含執(zhí)行特定功能的不同成熟“細(xì)胞類型”（標(biāo)記1-5）?！邦愋汀眱?nèi)的細(xì)胞可根據(jù)組織的生理狀態(tài)以一系列允許的“細(xì)胞狀態(tài)”存在。成熟的細(xì)胞類型來源于干細(xì)胞通過一系列離散的分化中間體或祖細(xì)胞。圓圈代表單個細(xì)胞，彩云代表允許狀態(tài)的光譜。圓的密度代表在 scRNA-seq 實(shí)驗(yàn)中觀察具有該表型的細(xì)胞的概率。

d：腫瘤細(xì)胞類型和狀態(tài)與正常組織不同。單細(xì)胞研究表明，腫瘤包含干細(xì)胞樣細(xì)胞 (CSCs)，分化往往嘈雜，向特定的細(xì)胞譜系傾斜。

圖3

圖3：轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞在單細(xì)胞水平的遺傳和表型特征。轉(zhuǎn)移是一種罕見事件，大多數(shù)癌細(xì)胞無法通過與侵襲、浸潤、外滲、種植和定植相關(guān)的主要瓶頸進(jìn)展，從而產(chǎn)生惡性大轉(zhuǎn)移腫瘤。在這個模型中，癌細(xì)胞在基因型（細(xì)胞核）和表型（細(xì)胞質(zhì)）上具有異質(zhì)性，轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞擁有兩者的明顯組合。虛線箭頭表示微轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的癌細(xì)胞可以死亡。微轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的死亡率可以平衡增殖率，從而防止由于不能產(chǎn)生凈陽性生長而進(jìn)展為大轉(zhuǎn)移。

這篇綜述討論了癌癥單細(xì)胞研究的關(guān)鍵技術(shù)考慮，使用單細(xì)胞技術(shù)的新發(fā)現(xiàn)和未來應(yīng)用的關(guān)鍵開放問題。

DOI：10.1038/s41556-018-0236-7