免疫系統(tǒng)中的輔助性T 細(xì)胞17（T helper 17 cell, Th17）是一種CD4+T細(xì)胞，它們共同幫助制造抗體，激活吞噬敵人的細(xì)胞，并招募更多士兵到戰(zhàn)場上。

一項著重關(guān)注Th17細(xì)胞的新研究表明，它們的線粒體的形狀和功能在諸如多發(fā)性硬化癥之類的自身免疫和炎癥性疾病中起著重要的作用，了解線粒體如何影響Th17細(xì)胞是了解如何控制它們的關(guān)鍵。他們確定了試圖影響這些細(xì)胞行為的幾個途徑，目的是抑制它們的自身免疫活性。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月28日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“An LKB1–mitochondria axis controls TH17 effector function”。

當(dāng)T細(xì)胞第一次接觸到敵人時，它對來自敵人和環(huán)境的信號作出反應(yīng)，成為幾種類型的專門T細(xì)胞之一，每一種都在免疫反應(yīng)中具有獨特的功能。雖然所有的輔助性T細(xì)胞亞型對身體對抗外來入侵者至關(guān)重要，但它們的失衡也可能導(dǎo)致疾病，包括1型糖尿病、哮喘、過敏和慢性炎癥。

論文通訊作者、約翰霍普金斯大學(xué)基梅爾癌癥中心布隆伯格-基梅爾癌癥免疫治療研究所的Erika Pearce博士說，“如果我們能夠控制T細(xì)胞，我們可以說是控制了許多（如果不是大多數(shù)）感染、自身免疫和癌癥。”

這項新的研究開始于Pearce實驗室的研究人員注意到Th17細(xì)胞的一個特有特征。在三種主要的效應(yīng)T細(xì)胞類型（Th1、Th2和Th17）中，只有Th17細(xì)胞有拉長的線粒體；也就是說，它們的內(nèi)部能量工廠被融合在一起，形成更大的結(jié)構(gòu)。論文第一作者、德國馬克斯-普朗克免疫生物學(xué)與表觀遺傳學(xué)研究所前博士后研究員Francesc Baixauli博士說，“這很奇怪，因為拉長的線粒體通常出現(xiàn)在靜止的細(xì)胞中，而不是在激活的細(xì)胞中?！?/p>

Opa1^CD4Cre T細(xì)胞的線粒體功能障礙和增殖缺陷。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05264-1。

這些作者知道OPA1基因調(diào)節(jié)線粒體融合，因此他們剔除了Th17細(xì)胞中的OPA1基因，并發(fā)現(xiàn)它們的線粒體恢復(fù)到了碎片化的大小和形狀。然而，這些細(xì)胞也停止了它們的主要工作---產(chǎn)生信號分子白細(xì)胞介素-17（IL-17）。

為了在生物體內(nèi)證實這一結(jié)果，他們剔除了小鼠的OPA1基因，并在這些動物中觸發(fā)了一種模擬人類多發(fā)性硬化癥的疾病，這種疾病是由它們的Th17細(xì)胞驅(qū)動。在剔除OPA1后，不僅它們的細(xì)胞停止制造IL-17，而且它們的疾病癥狀也減輕了。

為了了解OPA1的剔除如何阻止IL-17產(chǎn)生，這些作者首先認(rèn)為Th17細(xì)胞的線粒體只是沒有產(chǎn)生足夠的能量。然而，他們發(fā)現(xiàn)OPA1的缺失并不影響能量的產(chǎn)生，而且無論這些細(xì)胞的代謝活動是高還是低，OPA1都對IL-17的產(chǎn)生至關(guān)重要。他們隨后發(fā)現(xiàn)發(fā)生在線粒體中的一個核心生化過程被改變了，導(dǎo)致一種已知的影響DNA和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序的代謝物堆積。Baixauli說，“這種分子抑制了Th17細(xì)胞讀取它的DNA的能力，因此，IL-17不再產(chǎn)生了?！?/p>

為了確定這些反應(yīng)和OPA1缺失之間的聯(lián)系，這些作者比較了正常Th17細(xì)胞和沒有OPA1的Th17細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白。在缺少OPA1的Th17細(xì)胞中，他們發(fā)現(xiàn)蛋白LKB1的激活形式大量增加，其中LKB1是一種代謝傳感蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、細(xì)胞分裂和線粒體功能。當(dāng)他們從Th17細(xì)胞中同時剔除OPA1和LKB1時，IL-17的產(chǎn)生得以恢復(fù)，線粒體過程也恢復(fù)正常。

Pearce說，“我們認(rèn)為LKB1能夠感知線粒體應(yīng)激，并適當(dāng)?shù)馗淖兙€粒體的生化反應(yīng)，這影響了IL-17的產(chǎn)生。我們?nèi)缃裼辛艘粋€簡短的已知影響Th17細(xì)胞功能這一關(guān)鍵方面的分子清單，這可能是其有益和有害作用之間的轉(zhuǎn)折點。我們未來的研究將繼續(xù)探索這些關(guān)系，以便我們有朝一日能夠?qū)λ鼈冞M(jìn)行治療性修改?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Francesc Baixauli et al. An LKB1–mitochondria axis controls TH17 effector function. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05264-1.

2. Immune function remodeled by mitochondrial shape
https:///news/2022-09-immune-function-remodeled-mitochondrial.html