免疫系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化到可以保護(hù)身體免受各種潛在威脅。這些威脅包括細(xì)菌性疾病，比如鼠疫、霍亂、白喉和萊姆病，以及病毒性傳染病，如流感病毒、埃博拉病毒和SARS-CoV-2。

盡管免疫系統(tǒng)的復(fù)雜防御網(wǎng)絡(luò)具有令人印象深刻的力量，但有一種威脅特別難以對付。當(dāng)人體自身的細(xì)胞變壞導(dǎo)致癌癥出現(xiàn)時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種情況。盡管免疫系統(tǒng)經(jīng)常參與進(jìn)來，試圖清除體內(nèi)的惡性細(xì)胞，但隨著疾病進(jìn)展，它的努力經(jīng)常被挫敗。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國亞利桑那州立大學(xué)和威克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員利用粘液瘤病毒（myxoma virus）將免疫療法和病毒療法相結(jié)合，為難治性癌癥患者提供了新的希望。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月12日的Cancer Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Induction of tumor cell autosis by myxoma virus-infected CAR-T and TCR-T cells to overcome primary and acquired resistance”。論文通訊作者為亞利桑那州立大學(xué)的Grant McFadden和威克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Yong Lu。

該方法涉及到兩種方法的結(jié)合，這兩種方法都對一些癌癥顯示出相當(dāng)大的成功。該研究描述了溶瘤病毒療法（一種使用抗癌病毒的技術(shù)）如何與現(xiàn)有的免疫治療技術(shù)協(xié)同作用，提高免疫能力，有效地靶向和摧毀癌細(xì)胞。

溶瘤病毒代表了一種令人興奮的癌癥治療新途徑。這類病毒具有獵殺和摧毀癌細(xì)胞的非凡能力，同時(shí)使健康細(xì)胞不受傷害，還能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識(shí)別和摧毀癌細(xì)胞的能力。一種稱為粘液瘤病毒的溶瘤病毒是這項(xiàng)新研究的重點(diǎn)。這項(xiàng)新的研究表明，使用感染了粘液瘤病毒的T細(xì)胞可以誘導(dǎo)一種以前沒有觀察到的癌細(xì)胞死亡形式。這種形式的細(xì)胞死亡被稱為“自亡（autosis）”，可能對已被證明對各種形式的癌癥治療（單獨(dú)的免疫療法）具有抵抗性的實(shí)體瘤特別有用。

McFadden說，“這項(xiàng)研究證實(shí)了將病毒療法與細(xì)胞療法相結(jié)合來治療目前難以治愈的癌癥的巨大潛力?！?/p>

內(nèi)部哨兵

免疫系統(tǒng)由一系列專門的細(xì)胞組成，旨在巡邏身體并對威脅作出反應(yīng)。免疫系統(tǒng)參與了與病原體的無休止的軍備競賽，而病原體進(jìn)化出復(fù)雜的技術(shù)，試圖避開免疫防御系統(tǒng)，在體內(nèi)繁殖并引發(fā)疾病。癌癥給免疫系統(tǒng)帶來了獨(dú)特的挑戰(zhàn)，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞往往缺乏識(shí)別它們的特征，從而使得免疫系統(tǒng)無法通過區(qū)分自我和非自我來攻擊它們。

癌細(xì)胞可以通過一系列回避策略，進(jìn)一步縮短免疫系統(tǒng)追捕和摧毀它們的努力。科學(xué)家們希望幫助免疫系統(tǒng)克服癌癥臭名昭著的偽裝策略，開發(fā)一類新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，即過繼細(xì)胞療法（adoptive cell therapy, ACT）。

這類方法通常涉及提取出稱為T細(xì)胞的抗癌白細(xì)胞群體，對它們的尋找和破壞能力進(jìn)行重編程，然后將它們重新輸注到患者體內(nèi)。這項(xiàng)新的研究描述了兩種形式的ACT免疫療法：CAR T細(xì)胞療法（CAR-T）和T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞療法（TCR-T）。每種ACT免疫療法的基本理念都是一樣的：利用從患者身上提取的活化T細(xì)胞治療癌癥。

新方法對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行雙重打擊

這些療法的開發(fā)不啻為一場革命，一些面臨嚴(yán)峻前景的癌癥患者在使用免疫療法后取得了顯著的恢復(fù)。但像CAR-T細(xì)胞療法和TCR-T細(xì)胞療法這樣的技術(shù)還是有其局限性，對晚期實(shí)體瘤往往無效。在這些情況下，癌細(xì)胞往往通過下調(diào)或失去T細(xì)胞用來識(shí)別它們的表面抗原或MHC蛋白而設(shè)法躲避T細(xì)胞的破壞。

這項(xiàng)新研究強(qiáng)調(diào)了免疫療法與病毒療法相結(jié)合時(shí)，能夠突破癌癥的抵抗力，特別是使用感染了粘液瘤病毒的CAR-T細(xì)胞或TCR-T細(xì)胞。粘液瘤病毒可以直接靶向并殺死癌細(xì)胞，但更有用的是可以誘導(dǎo)一種不尋常的T細(xì)胞定向細(xì)胞死亡形式，即自亡。這種形式的細(xì)胞死亡增強(qiáng)了T細(xì)胞誘導(dǎo)的其他兩種程序性癌細(xì)胞死亡的形式，即細(xì)胞凋亡（apoptosis）和細(xì)胞焦亡（pyroptosis）。

在粘液瘤病毒介導(dǎo)的自亡期間，這種療法靶向攻擊的癌細(xì)胞附近的其他癌細(xì)胞也會(huì)在一種稱為旁觀者殺傷（bystander killing）的過程中被摧毀。這種效果可以顯著提高這種雙重療法對癌細(xì)胞的積極根除效果，即使是在出了名的難以治療的實(shí)體瘤中，也是如此。

因此，這種聯(lián)合使用粘液瘤病毒和免疫療法的方法有可能將免疫系統(tǒng)無法檢測到的“冷腫瘤”變成免疫細(xì)胞能夠識(shí)別和摧毀的“熱腫瘤”，從而使CAR-T細(xì)胞或TCR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤環(huán)境、增殖并激活。

論文共同作者、亞利桑那州立大學(xué)的Masmudur Rahman說，“我們正處于發(fā)現(xiàn)粘液瘤病毒和溶瘤病毒療法新應(yīng)用的前沿。此外，這些發(fā)現(xiàn)為測試殺癌病毒與其他可用于癌癥患者的基于細(xì)胞的癌癥免疫療法打開了大門。”

從根本上重新設(shè)計(jì)像粘液瘤病毒這樣的溶瘤病毒使之靶向一系列難治性癌癥為治療這些毀滅性疾病提供了一個(gè)新的方向。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Ningbo Zheng et al. Induction of tumor cell autosis by myxoma virus-infected CAR-T and TCR-T cells to overcome primary and acquired resistance. Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.08.001.