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作者：Cathy

世界上第一種商業(yè)溶瘤病毒產(chǎn)品Oncorine（安柯瑞）于2005年在中國被批準(zhǔn)用于治療頭頸癌，該療法基于一種腺病毒，該腺病毒還通過基因工程改造以減毒，來限制其對健康細(xì)胞的損害。由于這種病毒會感染人類，因此基于它的療法必須克服人體現(xiàn)有的免疫力。

近日，亞利桑那州立大學(xué)的衍生公司OncoMyx Therapeutics正在根據(jù)在兔子體內(nèi)的一種兔痘病毒——粘液瘤病毒設(shè)計抗癌療法。該公司的早期數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)攜帶相關(guān)轉(zhuǎn)基因后，這種病毒可以直接注射到腫瘤中，也可以通過靜脈注射的方式，在小鼠體內(nèi)抑制不同類型的癌癥，而無需克服人體固有的免疫系統(tǒng)。

根據(jù)研究團(tuán)隊公布于癌癥免疫治療學(xué)會（SITC）虛擬會議上的數(shù)據(jù)顯示，在黑色素瘤和骨癌的小鼠模型中，該藥物顯著減緩了腫瘤生長，與PD-1或PD-L1抑制劑搭配使用，在縮小腫瘤和延長動物壽命方面更為出色。

OncoMyx聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Steve Potts博士表示：“這些數(shù)據(jù)支持我們的多臂粘液瘤病毒療法的進(jìn)一步發(fā)展，結(jié)合檢查點抑制劑和其他免疫腫瘤學(xué)方法，使我們的免疫療法惠及更多患者。”

粘液瘤病毒和其他溶瘤病毒一樣，直接感染癌細(xì)胞，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。這個過程也會釋放腫瘤抗原，刺激對癌癥的免疫反應(yīng)。但粘液瘤病毒有幾個優(yōu)點：

·首先，粘液瘤病毒的自然宿主是兔子，它不會對任何其他動物或人類造成疾病。這意味著病毒可以安全地全身注射到人體內(nèi)，而且它不必克服人體預(yù)先存在的免疫力，這意味著它不會在產(chǎn)生治療作用之前就被殺死。

·此外，粘液瘤病毒作為一種大DNA病毒，可以作為載體攜帶額外的基因，來同時靶向癌細(xì)胞的多個靶點。

OncoMyx研究人員表明，粘液瘤病毒可以復(fù)制多達(dá)6個基因轉(zhuǎn)移到它身上，而且這種病毒可以有效地表達(dá)轉(zhuǎn)基因。這些多臂粘液瘤病毒在實驗室培養(yǎng)皿中以及在攜帶人腫瘤異種移植的小鼠體內(nèi)抑制了多種人類腫瘤類型的腫瘤生長。

研究小組進(jìn)一步在免疫功能正常的老鼠身上測試了攜帶三個基因（arms）的粘液瘤病毒。OnCommyx首席科學(xué)官Leslie Sharp解釋說，第一臂是一種細(xì)胞因子，可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性，并向腫瘤中募集。第二臂重塑腫瘤微環(huán)境，消除癌細(xì)胞對T細(xì)胞免疫的抑制。第三臂是一種促炎劑。

未經(jīng)編輯的病毒能夠減緩某些腫瘤的生長，但是經(jīng)過基因編輯后效果明顯更好。Sharp說：“與臨床前模型一樣，反應(yīng)因模型而異，但通常腫瘤生長抑制的劑量依賴性變化在70%到99%之間，包括腫瘤消退和完全反應(yīng)。”在腫瘤內(nèi)和靜脈內(nèi)遞送病毒后均觀察到腫瘤抑制，這可使動物存活率提高。

此外，粘液瘤病毒通常與抑制PD-1或PD-L1的藥物搭配使用時效果更好。甚至在一個已知對免疫檢查點抑制有抵抗力的黑色素瘤模型中也是如此，這表明它可以用于聯(lián)合治療，以進(jìn)一步增強抗腫瘤反應(yīng)。

進(jìn)一步的分析表明，多臂粘液瘤增加了腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的數(shù)量。CD8 + T細(xì)胞和免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例更高，促炎性M1巨噬細(xì)胞和愈合支持性M2巨噬細(xì)胞之間的比例也更高。

目前，少有基于病毒的癌癥治療方法進(jìn)入市場，而且其確實存在局限性。

·例如，安進(jìn)公司（Amgen）經(jīng)FDA批準(zhǔn)的黑色素瘤療法Imlygic使用了一種可殺死癌癥的皰疹病毒，他們對它進(jìn)行了基因編輯以減少其對非癌性組織的傷害。但是它不能完全阻止它感染健康細(xì)胞。另外，它需要直接注射到黑色素瘤中以達(dá)到最佳效果并避免毒性。