隨著生活水平的提高，被稱為“富貴病”的糖尿病發(fā)病率逐年升高，是各種心腦血管疾病的主要危險因素。

據(jù)統(tǒng)計，2015年全球約有4.25億成年人患糖尿?。s90%為2型糖尿?。?，到2040年這一數(shù)字預(yù)計將增加到6.29億[1]。事實上，糖耐量受損人群（血糖水平介于正常和糖尿病之間）的數(shù)目也十分龐大（約3.5億），患心腦血管疾病的風(fēng)險也很高[2]。

雖然生活方式的改變（飲食與運動）可延緩2型糖尿病的發(fā)展[3]，但是總有管不住嘴、邁不開腿的時候。因此，對于糖耐量受損人群來說，研究人員一直在尋找能夠降低其患2型糖尿病的概率，甚至逆轉(zhuǎn)糖耐量受損達(dá)到正常血糖的有效方法。

近日，來自日本產(chǎn)業(yè)醫(yī)科大學(xué)的Tetsuya Kawahara教授團(tuán)隊開展的一項大型隨機(jī)對照、雙盲臨床試驗表明，每天口服0.75 μg的eldecalcitol（一種活性維生素D）與安慰劑相比，不能顯著降低糖耐量受損人群的患糖尿病風(fēng)險（HR 0.87，P=0.39），但在基礎(chǔ)胰島素分泌不足的糖耐量受損人群中有一定的預(yù)防糖尿病發(fā)生的作用（HR 0.41，P=0.01）。

在經(jīng)過混雜因素校正后，口服eldecalcitol將糖耐量受損人群患糖尿病的風(fēng)險降低了31%（HR 0.69，P=0.020），相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于著名期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）上。

論文首頁截圖

維生素D受體存在于各種類型的細(xì)胞中，包括胰腺β細(xì)胞[4]。據(jù)報道，活性維生素D參與胰島素的合成和分泌[5]，且較低的血清25-羥維生素D濃度與2型糖尿病發(fā)病率增加相關(guān)[6]。同時，多項臨床研究和近期的一項Meta分析表明，補充維生素D可能有利于控制血糖[7-10]，但也有一些研究并未得出這一結(jié)論[11-15]。

為了進(jìn)一步評估補充維生素D是否能夠降低糖耐量受損人群中2型糖尿病風(fēng)險，Tetsuya Kawahara教授團(tuán)隊在日本開展了隨機(jī)對照的多中心臨床試驗，納入了年齡在30歲或以上的糖耐量受損人群（以1：1的比例被隨機(jī)分配到eldecalcitol組（0.75 μg）與安慰劑組）。

研究的主要終點是兩組人群糖尿病的發(fā)病率，次要終點為調(diào)整基線混雜因素后受試者血糖恢復(fù)正常的概率和2型糖尿病的發(fā)生率。此外，研究還將評估了受試者骨密度、骨代謝和糖代謝的相關(guān)指標(biāo)。

從2013年6月1日到2015年8月31日，試驗從日本的32個機(jī)構(gòu)共招募到3875名受試者，經(jīng)篩選后，最終研究有1256名參與者，其中eldecalcitol組630人，安慰劑組626人。621名參與者為單純糖耐量受損，635名參與者為糖耐量受損伴空腹血糖受損。

研究流程圖

在這1256名參與者中，平均年齡為61.3歲（30-78歲），女性占45.5%，59.1%的參與者有2型糖尿病家族史，中位隨訪時間為2.9年。

參與者基線時血清25-羥維生素D平均濃度為20.9 ng/mL（52.2 nmol/L），43.6%的受試者血清25-羥維生素D濃度<20 ng/mL（50 nmol/L）（日本維生素D濃度分類：≥30 ng/mL[75 nmol/L]為正常，20-<30 ng/mL[50-<75 nmol/L]為不足，<20 ng/mL[<50 nmol/L]為缺乏）。兩組患者的基線特征沒有明顯差異。

在三年的隨訪期內(nèi)，eldecalcitol組630名參與者中有79名（12.5%）患上糖尿病，安慰劑組626名參與者中有89名（14.2%）患上糖尿病，兩組之間沒有明顯差異（HR 0.87，P=0.39）。

eldecalcitol組與安慰劑組參與者患糖尿病風(fēng)險沒有明顯差異

同樣，eldecalcitol組與安慰劑組參與者在血糖恢復(fù)正常的概率方面沒有差異，eldecalcitol組的630名參與者中有145名（23.0%）血糖恢復(fù)正常，安慰劑組626名參與者中有126名（20.1%）血糖恢復(fù)正常（HR 1.15，P=0.21）。

eldecalcitol組與安慰劑組參與者血糖恢復(fù)正常的概率沒有明顯差異

在校正11個協(xié)變量（年齡、性別、高血壓、體重指數(shù)、糖尿病家族史、糖化血紅蛋白、空腹血糖、2小時血糖、25-羥維生素D、HOMA-IR[評估胰島敏感性指標(biāo)]和胰島素生成指數(shù)）進(jìn)行多因素分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)eldecalcitol對預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生是有效的（HR 0.69，P=0.02）。

校正協(xié)變量后，eldecalcitol對預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生是有效的

在排除混雜協(xié)變量（糖化血紅蛋白和2小時血糖）后，研究人員通過多因素分?jǐn)?shù)多項式COX分析，逐一檢驗了9個協(xié)變量與eldecalcitol的相互作用。結(jié)果顯示，HOMA-β（同樣為評價胰島敏感性指標(biāo)）、HOMA-IR和空腹免疫反應(yīng)性胰島素與eldecalcitol存在交互作用。

以這三個協(xié)變量的33.3百分位數(shù)和66.6百分位數(shù)值將人群分成三組，并進(jìn)行KM分析和多因素回歸后發(fā)現(xiàn)，在HOMA-β（HR 0.35，P<0.001）、HOMA-IR（HR 0.37，P=0.001）和空腹免疫反應(yīng)性胰島素（HR 0.41，P=0.001）的最低分組中，eldecalcitol對2型糖尿病的發(fā)生有顯著的預(yù)防作用。

這些結(jié)果表明，eldecalcitol對基礎(chǔ)胰島素分泌不足的糖耐量受損人群有一定的預(yù)防糖尿病發(fā)生的作用。

研究人員還檢測了試驗結(jié)束時受試者的糖代謝狀態(tài)，結(jié)果顯示兩組化患者糖化血紅蛋白和胰島素生成指數(shù)沒有顯著差異，空腹和OGTT 120分鐘后的血糖和免疫活性胰島素濃度也沒有差異。然而，在eldecalcitol組，OGTT 30分鐘后的血糖濃度較基線顯著改善，HOMA-IR顯著低于安慰劑組，HOMA-β顯著高于安慰劑組。這些結(jié)果表明eldecalcitol對糖耐量受損受試者的糖代謝具有一定的改善作用。

eldecalcitol對糖耐量受損受試者的糖代謝具有一定的改善作用

受試者的骨代謝狀態(tài)檢測顯示，兩組受試者血清25-羥維生素D濃度無明顯差異，但eldecalcitol組受試者的血清1，25-二羥維生素D濃度和骨堿性磷酸酶濃度顯著低于安慰劑。

此外，eldecalcitol組受試者的腰椎和股骨頸的骨密度、血清骨鈣素濃度明顯高于服用安慰劑的患者。這表明eldecalcitol組對受試者的骨代謝也有一定的益處。

eldecalcitol組對受試者的骨代謝也有一定的益處

在藥物的副作用發(fā)面，eldecalcitol組和安慰劑組分別有26人（4.1%）和21人（3.4%）因不良事件而停止參與研究，不良反應(yīng)發(fā)生的比率和類型在兩組之間無顯著差異。

總的來說，這是第一個評估維生素D治療對糖耐量受損人群中2型糖尿病的預(yù)防效果的隨機(jī)對照研究。雖然結(jié)果表明，每天口服0.75 μg的eldecalcitol沒有顯示出對糖耐量受損人群起到預(yù)防2型糖尿病的效果，也沒顯示出對恢復(fù)正常血糖存在益處，但在胰島素分泌不足的糖耐量受損人群中顯示出了潛在的益處。在校正了混雜因素后，多因素COX回歸分析顯示出eldecalcitol對糖尿病的預(yù)防作用，但這一結(jié)果仍需在不同的隊列中進(jìn)行驗證。

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