藥物性肝損傷怎么選藥？4張經(jīng)典處方幫你輕松搞定

蔚藍色淼 2022-06-24 發(fā)布于河北

展開全文

葛金華醫(yī)學界消化肝病頻道 2022-06-23 19:30

僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

停用可疑肝損傷藥物+保肝藥物+肝臟支持系統(tǒng)+肝移植。

在我們身邊，有很多朋友因為用藥后出現(xiàn)食欲減退、黃疸。這時候，要當心藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）噢～

DILI是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至藥物輔料等所致的肝損傷[1]。

DILI的發(fā)生率為1.4%～8.1%，占非病毒性肝病的20%～50%，占急性肝損傷住院患者的20%，是臨床上最常見的藥物不良反應之一，若治療不及時，重者可致急性肝衰竭危及生命，所以也是最嚴重的藥物不良反應之一，因此臨床上應加以重視。

引起藥物性肝損傷的常見藥物見表1。

表1引起藥物性肝損傷的常見藥物

那么，得了DILI怎么治療呢？

治療DILI的首要原則是及時停止使用可疑肝損傷藥物，盡可能避免再次使用可疑或同類藥物，并根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?，急性肝衰竭必要時可考慮緊急肝移植。

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風險相對高的治療中，目前無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予合理的治療[2]。

一、DILI治療方法

▌ 停用可疑肝損傷藥物

目前DILI最有效的治療方法是停用可疑的肝損傷藥物并避免再次使用。大多數(shù)患者停藥后癥狀會自行消退，僅有少部分患者出現(xiàn)病情進展和快速惡化。但停止使用可疑的肝損傷藥物可能會使患者面臨原發(fā)疾病進展的風險。

當患者原發(fā)病治療情況緊急且沒有可替代的安全藥物時，應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險，從而做出恰當?shù)臎Q策。

▌ 保肝藥物

水飛薊素

水飛薊素作為經(jīng)典的保肝藥物，已經(jīng)廣泛應用于各種肝損傷的治療，可用于炎癥癥狀較輕的肝細胞損傷型和混合型DILI患者。

甘草酸制劑

甘草酸制劑通過抑制磷脂酶A2的活性發(fā)揮抗肝臟炎癥的作用，可用于炎癥癥狀較重的肝細胞損傷型和混合型DILI患者。一項多中心雙盲隨機對照試驗結(jié)果顯示異甘草酸鎂可降低DILI患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，可用于治療丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI。成人一般劑量0.1～0.2g/d。

腺苷蛋氨酸

有報道腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效，膽汁淤積型DILI可選用腺苷蛋氨酸。

N-乙酰半胱氨酸

目前國內(nèi)推薦在綜合治療的基礎上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療早期急性肝衰竭。NAC可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。多項研究發(fā)現(xiàn)NAC在其他藥物導致的急性肝衰竭的預防和治療中也有重要作用：預防性使用口服NAC可降低與抗結(jié)核藥物相關的肝損傷發(fā)生率；與安慰劑治療的患者相比，NAC治療的患者無移植生存期有顯著改善，膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平也較低，但僅在早期有效；NAC聯(lián)合潑尼松龍治療嚴重特異質(zhì)型DILI患者，對于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和國際標準化比值也有顯著改善作用。

不建議NAC用于兒童非對乙酰氨基酚所致藥物性急性肝衰竭的治療，尤其是0～2歲的患兒。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。

糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、抗休克、非特異性免疫抑制、解熱等作用，可能有助于減輕炎癥和病理免疫反應，因此被認為在DILI治療方面具有很大的潛力，然而糖皮質(zhì)激素對DILI的療效尚缺乏多中心、大樣本、前瞻性對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能的不良反應，避免誘發(fā)或加重感染、消化道潰瘍或出血、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松等不良反應[3]。

▌ 肝臟支持系統(tǒng)

目前治療DILI誘導的急性肝衰竭的方法旨在利用輔助設備提供暫時的肝功能替代和解毒，同時等待肝功能自發(fā)恢復或通過增強肝臟再生的方法恢復肝功能。當患者病情嚴重、進展迅速且不具備肝移植條件時，人工肝臟支持系統(tǒng)可能是一種較好的治療選擇。雖然目前肝臟支持治療領域充滿了未知和挑戰(zhàn)，但作為挽救ALF患者肝功能的最大希望，仍值得深入研究。

▌ 肝移植

目前肝移植仍然是急性肝衰竭的主要搶救措施，對于伴有肝性腦病和嚴重凝血功能障礙、失代償性肝硬化的急性肝衰竭患者，應考慮進行肝移植。

二、經(jīng)典處方解析

■ 處方1

異甘草酸鎂注射液0.1g+10%葡萄糖注射液250ml，靜脈滴注，1日1次。

適應證：肝細胞損傷型和混合型DILI患者。

用藥解析：異甘草酸鎂注射液為第4代甘草酸制劑，具有更強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用^[4]。

本品可能引起假性醛固酮癥增多，在治療過程中如出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、高血壓、血鈉潴留、低血鉀等情況，應予停藥。治療過程中，應監(jiān)測血壓和血清鉀、鈉濃度。嚴重低鉀血癥、高鈉血癥、高血壓、心力衰竭、腎功能衰竭患者禁用。

■ 處方2

乙酰半胱氨酸注射液8g+10%葡萄糖注射液250ml，靜脈滴注，1日1次。

適應證：肝細胞損傷型和混合型DILI患者。

用藥解析：乙酰半胱氨酸注射液作為一種體內(nèi)氧自由基清除劑，能夠?qū)颊叩母闻K起到保護作用，可有效降低對患者肝功能損傷程度，治療DILI臨床療效確切，且安全性較高^[5]。

本品滴注過快可出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、頭暈、頭痛、發(fā)熱、過敏反應等，偶可見面潮紅、血管性水腫、心動過速、低血壓及高血壓、紅細胞、白細胞減少、咽炎、鼻（液）溢、耳鳴。減慢靜脈輸液滴速可減少不良反應，一般可用抗組織胺藥物對抗，嚴重過敏反應患者建議停藥處理。

■ 處方3

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1000mg+5％葡萄糖注射液250ml，靜脈滴注，1日1次。

適應證：輕度膽汁淤積型DILI患者。

用藥解析：DILI可引起腺苷蛋氨酸代謝異常，使其在肝臟中的合成和供應減少，導致膽汁流動異常、肝損害和肝臟解毒能力下降^[6]。因此，補充外源性腺苷蛋氨酸可克服腺苷蛋氨酸合成酶環(huán)節(jié)的代謝障礙，使受損的肝細胞得以修復，能明顯改善肝功能和降低黃疸，對DILI有明顯的治療作用。

注射用凍干粉針須在臨用前用所附溶劑溶解。靜脈注射必須非常緩慢。

■ 處方4

注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1.0mg/（kg·d）+5%葡萄糖注射液150ml，靜脈滴注，1日1次。

適應證：急性重度膽汁淤積型DILI患者。

用藥解析：藥物性膽汁淤積性肝病是藥物本身及其代謝產(chǎn)物引起的膽汁分泌和（或）排泄異常導致的肝臟病變，是各種藥物不良反應中最常見、最嚴重的表現(xiàn)之一。

膽鹽排出泵在藥物性膽汁淤積性肝病的發(fā)生發(fā)展中具有關鍵作用。膽鹽排出泵異?？蓪е赂渭毎?、毛細膽管、肝內(nèi)膽管等多層面的膽汁分泌、轉(zhuǎn)運和排泄功能障礙，膽汁流阻滯及膽紅素反流入血可引起皮膚瘙癢、高膽紅素血癥等特征性臨床表現(xiàn)。甲潑尼龍是人工合成的糖皮質(zhì)激素，血漿半衰期為2.3～4h，具有強力的抗炎、免疫抑制及抗過敏作用，廣泛應用于各種淤膽性肝病中^[7]。

甲潑尼龍可通過擴散與肝細胞和毛細膽管上皮細胞表達的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，改善與膽汁分泌相關細胞的亞微結(jié)構(gòu)，協(xié)調(diào)H⁺/HCO₃^-、Cl^-/HCO₃^-功能，增強膽鹽排出泵活性，促進膽汁分泌；同時通過非特異性抗炎、抗免疫反應降低肝細胞、毛細膽管和肝內(nèi)膽管等不同部位的炎癥反應，改善肝內(nèi)膽管免疫損傷而加快膽汁排泌，故早期效果顯著。

全身性真菌感染的患者禁用。禁止對正在接受本品治療的患者使用活疫苗或減毒活疫苗。

參考文獻：

[1]于樂成，茅益民，陳成偉.藥物性肝損傷診治指南[J].中華肝臟病雜志，2015，23(11)：810-820.

[2]胡江峰，陸倫根.藥物性肝損傷的規(guī)范化診治策略[J].中華醫(yī)學信息導報，2021，36(19)：17.

[3]中華醫(yī)學會,中華醫(yī)學會雜志社,中華醫(yī)學會消化病學分會,等.藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)[J].中華全科醫(yī)師雜志,2020，19(10)：868-875.

[4]王陳萍，王丹丹，孟佳佳，等.異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損傷的有效性、安全性和經(jīng)濟性的快速衛(wèi)生技術評估[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2021，21(1)：77-80.

[5]姚瑤.乙酰半胱氨酸注射液治療藥物性肝炎的臨床療效及其安全性[J].臨床合理用藥雜志，2021，14(18)：127-129.

[6]何靜，張義紅.腺苷蛋氨酸治療老年藥物性肝損傷臨床療效分析[J].肝臟，2019，24(3)：328-330.

[7]嚴麗，唐中權.糖皮質(zhì)激素治療急性重度膽汁淤積性肝病的早期療效[J].中國肝臟病雜志（電子版），2020，12(4)：59-64.

本文首發(fā)：醫(yī)學界消化肝病頻道

本文作者：葛金華

本文審核：楊衛(wèi)生景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院副主任醫(yī)師