2010年的美國肝病研究學(xué)會（AASLD）年會上的內(nèi)容依然很豐富，從其論文匯編一書就可見一斑，其厚度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過以往，創(chuàng)下了AASLD的歷史之最。今年的會議主要內(nèi)容似乎集中在病毒性肝炎，尤其是乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎的診斷和治療上，非感染性肝病的內(nèi)容相對較少?！?/p>

　　筆者現(xiàn)就AASLD大會上聽到、看到和從論文匯編上查到的有關(guān)自身免疫性肝病和藥物性肝損傷的相關(guān)內(nèi)容作一總結(jié)，與讀者共享?！?/p>

　　原發(fā)性膽汁性肝硬化　

　　原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的主要治療藥物是熊去氧膽酸（UDCA），但其療效有限?！?/p>

　　Obeticholic acid（OCA）是近年研制的一種新藥，也被稱為INT747或6-α乙基鵝去氧膽酸，是半合成的鵝去氧膽酸（CDCA）的衍生物，可激活 FXR（一種核受體），其激活FXR的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CDCA，具有抗淤膽、抗纖維化的效果，對PBC有一定療效。　

　　在本次會議上，有學(xué)者報告了一項有關(guān)OCA聯(lián)合UDCA治療PBC的國際多中心安慰劑對照平行組試驗結(jié)果。該研究中，165例PBC患者被分為4組：安慰劑組、OCA 10、25 和50 mg組。患者還同時服用UDCA[16 mg/（kg?d）]。試驗主要觀察成纖維細(xì)胞生長因子19（FGF-19，受FXR的直接調(diào)節(jié)，參與膽汁酸合成的調(diào)節(jié)）、膽汁酸、堿性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平?！?/p>

　　結(jié)果顯示，OCA治療12周后，患者FGF-19呈劑量依賴性升高，但對總膽汁酸無明顯影響，也不影響UDCA在膽汁中的濃度。治療后，ALP降低21%~24.7%，GGT降低48%~63%，ALT降低21%~35%。提示該藥在PBC治療中有良好的前景。　

　　自身免疫性肝病　

　　胰島素抵抗 與自身免疫性肝病　

　　近年來代謝性因素與免疫疾病之間的關(guān)系是研究的熱點之一，其中脂肪因子和胰島素抵抗被認(rèn)為與慢性炎癥性疾病及自身免疫性疾病發(fā)病相關(guān)。　

　　在本次會議上，高橋（Takahashi）等研究了自身免疫性疾病患者的促炎脂肪因子[瘦素、腫瘤壞死因子（TNF）α、內(nèi)臟脂肪素（Visfatin）及抵抗素等]和抗炎脂肪因子[脂聯(lián)素、vaspin（人內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑）、chemerin（一種脂肪細(xì)胞因子）]，同時還研究了胰島素抵抗指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)和胰島素抵抗（IR）情況?！?/p>

　　該研究共納入164例自身免疫性肝炎（AIH）患者、210例PBC患者和17例重疊綜合征患者，20名健康者作為對照。　

　　結(jié)果顯示，AIH患者的胰島素抵抗指數(shù)和IR均顯著高于PBC和重疊綜合征患者，而各類患者的胰島素分泌指數(shù)均無顯著差異。激素治療并不能顯著改善AIH患者的胰島素抵抗指數(shù)?！?/p>

　　AIH和PBC患者的chemerin水平均高于對照組。Visfatin有促炎因子的特點。在AIH患者中，visfatin與ALT及免疫球蛋白（Ig）G呈正相關(guān)；而在PBC患者中，與ALP和IgM正相關(guān)?！?/p>

　　研究者認(rèn)為，IR主要與AIH相關(guān)，與PBC和重疊綜合征無關(guān)?！?/p>

　　免疫調(diào)節(jié) 與自身免疫性肝炎　

　　在AIH的發(fā)病機制方面，利貝拉爾（Liberal）等研究了AIH患者的T細(xì)胞-免疫球蛋白-黏蛋白3區(qū)（Tim3）表達(dá)情況。Tim3可通過調(diào)節(jié)性T（T-reg）細(xì)胞表達(dá)的半乳凝素-9來誘導(dǎo)1型T輔助細(xì)胞（Th1）的凋亡?！?/p>

　　該研究顯示，在AIH患者中，Tim3表達(dá)減少。Tim3表達(dá)陰性的細(xì)胞，其增殖能力更強，且對T-reg細(xì)胞的調(diào)控不敏感，因而更易使肝細(xì)胞受到免疫系統(tǒng)的攻擊?！?/p>

　　因此，研究者認(rèn)為，Tim3的下調(diào)可能參與了AIH的發(fā)病?！?/p>

　　藥物性肝損傷　

　　基因變異與DILI　

　　關(guān)于藥物性肝損傷（DILI）的發(fā)病機制，有研究發(fā)現(xiàn)一些特異體質(zhì)性DILI的發(fā)生與肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運蛋白（ABCB）11[即膽鹽輸出泵（BSEP）]以及導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)?！?/p>

　　ABCB11的主要作用是介導(dǎo)膽鹽從肝細(xì)胞中分泌到小膽管，其表達(dá)的減少可導(dǎo)致一些化合物的活性代謝產(chǎn)物不能經(jīng)膽汁分泌到細(xì)胞外?！?/p>

　　有研究者分析了ABCB11基因13外顯子的變異情況（主要是ABCB11基因第1331 T>C的變異），并分析了219例經(jīng)世界衛(wèi)生組織的醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會（CIOMS）評分標(biāo)準(zhǔn)確定的DILI患者?！?/p>

　　結(jié)果顯示，ABCB11的CC基因型與DILI的肝細(xì)胞損傷型的發(fā)生相關(guān)，CC等位基因攜帶者發(fā)生非類固醇類抗炎藥（NSAID）藥物性肝損傷的風(fēng)險比對照組高2.9倍?！?/p>

　　對導(dǎo)致肝損傷的藥物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，至少49%藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有至少1個芳香環(huán)（R-CC）。如果R-CC與CC基因同時存在，則發(fā)生肝細(xì)胞損傷型DILI的危險更高（相對危險可升高數(shù)倍）。　

　　因此，研究者認(rèn)為，含有芳香環(huán)的化合物尤其是含類固醇骨架的藥物，如果結(jié)合ABCB11的CC基因型，有助于預(yù)測DILI的發(fā)生?！?/p>

　　慢性DILI的定義　

　　關(guān)于慢性DILI的定義，目前普遍接受的是發(fā)生DILI時肝生化指標(biāo)異常超過3個月。也有人提出，肝細(xì)胞損傷型的慢性DILI為停藥后3個月仍有肝酶異常，淤膽型和混合型的慢性DILI為停藥后6個月肝酶仍有異常。　

　　博拉斯（Borraz）等提出了不同的看法。他們分析了113例DILI患者的生存曲線，其中75例患者最終獲得完全生化學(xué)緩解，38例患者在平均隨訪40個月后，肝損傷未緩解，提示1年可能是診斷慢性DILI的最好臨界點。　

　　該研究還顯示，淤膽/混合型、肝細(xì)胞損傷型、自身免疫型患者的慢性化百分比分別為14.8%、7.9%和4%?！?/p>

　　氟烷引起DILI的新機制　

　　氟烷是引起肝損傷的常見藥物之一。有研究顯示，氟烷引起肝損傷的機制是其代謝產(chǎn)物引起伴侶蛋白分子的共價修飾和斷裂，這種斷裂的蛋白分子在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)折疊堆積，引起無折疊蛋白反應(yīng)（UPR）和肝細(xì)胞的損傷。有效降解和清除折疊蛋白及機體的自體吞噬作用（大分子自發(fā)吞噬作用）有助于DILI的恢復(fù)?！?/p>

　　來氟米特也可能致DILI　

　　來氟米特是一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效藥物，但有研究顯示其可能會引起嚴(yán)重的肝損傷?！?/p>

　　米什拉（Mishra）等從美國食品與藥物管理局（FDA）的不良事件報告系統(tǒng)中找到49例與來氟米特相關(guān)的肝損傷病例，這些患者均接受了常規(guī)劑量的來氟米特治療。在49例患者中，死亡12例，接受肝移植5例。但這17例患者同時也接受了其他可能有潛在肝毒性的藥物治療，另外，24%的患者有慢性肝病史?！?/p>

　　該研究提示，來氟米特可能會引起嚴(yán)重的肝損傷，同時使用有潛在肝損傷作用的藥物或有慢性肝病是導(dǎo)致肝損傷加重的危險因素。臨床醫(yī)師在應(yīng)用來氟米特時應(yīng)多加小心?！?/p>

　　毒素相關(guān)性脂肪性肝炎的診斷　

　　一些高分子的多聚化合物如聚氯乙烯可能導(dǎo)致毒素相關(guān)性脂肪性肝炎（TASH），從事這類毒素接觸性工作的工人是TASH的高危人群。有研究顯示，80%經(jīng)肝活檢證實有TASH的工人，其ALT是正常的?！?/p>

　　亨利（Henry）等檢測了發(fā)生TASH患者的細(xì)胞角蛋白18（CK18，即M65抗原）及其分解產(chǎn)物M30抗原。結(jié)果顯示，從事與聚氯乙烯相關(guān)工作的工人在發(fā)生TASH后，總CK18（M65）明顯升高（≥300 U/L），M65/M30比值≥3，但ALT和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）正常?！?/p>

　　研究者認(rèn)為，檢測CK18（M65）和M30對于TASH的診斷具有重要價值，有助于診斷這種職業(yè)性的中毒性肝損傷。