今天是第2210期日報。

一文讀懂肛門癌及其治療（綜述）

Journal of Clinical Oncology[IF:44.544]

① 肛門癌（CAC）發(fā)病率每年上升2.7%，應(yīng)篩查高危人群，≥35歲的HIV患者均可進(jìn)行篩查，PET/CT等方法可用于CAC分期；② 乳頭瘤病毒（HPV）感染是CAC發(fā)生的主要危險因素，HPV多價疫苗對預(yù)防CAC有重要意義；③ 免疫治療對部分進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性CAC患者有效，同步放化療為患者器官保存奠定基礎(chǔ)，需考慮放化療可能導(dǎo)致的長期毒性，及其所需的支持性和預(yù)防性護(hù)理；④ CAC的研究進(jìn)展也有助于其他HPV相關(guān)惡性腫瘤的研究。

Anal Cancer: Emerging Standards in a Rare Rare Disease
06-01, doi: 10.1200/JCO.21.02566

【主編評語】肛門癌被認(rèn)為是一種罕見疾病，但近年來其發(fā)病率逐年升高。Journal of Clinical Oncology近期發(fā)表的綜述，探討了肛門癌的概況、篩查和治療等方面的現(xiàn)狀。（@mildbreeze）

NEJM：治療肛門高度鱗狀上皮內(nèi)病變可有效預(yù)防肛門癌

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 4459名感染HIV的肛門高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）患者隨機(jī)1:1分組，治療組接受消融、切除或局部藥物治療至HSIL消失，主動監(jiān)測組不進(jìn)行HSIL治療，所有患者至少每6個月接受肛門鏡檢查；② 總體中位隨訪時間為25.8個月，治療組及主動監(jiān)測組分別有9名及21名患者發(fā)展為肛門癌，治療組的肛門癌進(jìn)展率顯著低于主動監(jiān)測組（173/10萬人年 vs. 402/10萬人年）；③ 48個月后，治療組的肛門癌累積發(fā)生率低于主動監(jiān)測組（0.9% vs. 1.8%）。

Treatment of Anal High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions to Prevent Anal Cancer
06-16, doi: 10.1056/NEJMoa2201048

【主編評語】New England Journal of Medicine上發(fā)表的一項3期臨床試驗結(jié)果，在4459名感染HIV的肛門高級別鱗狀上皮內(nèi)病變患者中發(fā)現(xiàn)，相比于僅進(jìn)行主動監(jiān)測（至少每半年一次肛門鏡檢查），接受消融、切除或藥物治療可顯著降低肛門癌的風(fēng)險。（@aluba）

阻斷IL-10，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療潛在新策略

Gut[IF:23.059]

① 收集38名CRLM患者的腫瘤切片進(jìn)行培養(yǎng)；② IL-10中和抗體（αIL-10）可增加T細(xì)胞介導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡，升高CD8+ T細(xì)胞（無耗竭相關(guān)轉(zhuǎn)錄變化）的比例，上調(diào)巨噬細(xì)胞的HLA-DR表達(dá)；③ 阻斷MHC-I或MHC-II可逆轉(zhuǎn)αIL-10的抗腫瘤作用，提示抗原呈遞細(xì)胞的重要作用；④ αIL-10可恢復(fù)髓系細(xì)胞對CAR-T細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒性的抑制；⑤ αIL-10可增加癌胚抗原（CEA）特異性CAR-T細(xì)胞的活化及其介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，IL-10受體阻斷抗體預(yù)處理可增強CAR-T細(xì)胞的功能。

Blockade of interleukin 10 potentiates antitumour immune function in human colorectal cancer liver metastases
06-15, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325808

【主編評語】Gut上發(fā)表的一項最新研究結(jié)果，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者的腫瘤體外培養(yǎng)中，使用IL-10中和抗體處理可增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，并增強CAR-T細(xì)胞的增殖、活化劑細(xì)胞毒性，這一過程依賴于抗原呈遞細(xì)胞的參與。（@aluba）

Science子刊：結(jié)腸癌免疫治療新靶點：IL-25-ILC2

Science Immunology[IF:17.727]

① IL-25表達(dá)高的結(jié)直腸癌（CRC）患者生存期縮短；② Apc突變驅(qū)動CRC小鼠模型中，IL-25激活表達(dá)IL-25R的2型固有免疫淋巴細(xì)胞（ILC2），促進(jìn)ILC2在腫瘤組織中的浸潤；③ ILC2分泌IL-4和IL-13作用于單核樣髓源性抑制細(xì)胞（M-MDSC），抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，創(chuàng)造適合腫瘤生長的免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)CRC發(fā)生；④ 敲除IL-25基因或抗體阻斷IL-25-ILC2激活通路可減少腫瘤組織內(nèi)ILC2和M-MDSC，增強抗腫瘤免疫活性，抑制CRC發(fā)生發(fā)展。

An innate IL-25–ILC2–MDSC axis creates a cancer-permissive microenvironment for Apc mutation–driven intestinal tumorigenesis
06-03, doi: 10.1126/sciimmunol.abn0175

【主編評語】結(jié)腸癌（CRC）是目前第二大類癌癥，嚴(yán)重影響人類的健康。免疫治療在很多癌癥中均取得了不錯的效果，然而在CRC治療方面卻顯得力不從心。究其原因，是因為腸道免疫環(huán)境相對復(fù)雜，人們對其了解尚不夠深刻所致。2型固有免疫淋巴細(xì)胞（ILC2）是機(jī)體屏障組織中主要的先天免疫細(xì)胞類型，在粘液屏障中主要由IL-25和IL-33激活，其中IL-25是由腸道tuft細(xì)胞表達(dá)，應(yīng)對蠕蟲感染的關(guān)鍵因子。目前對于組織特異性微環(huán)境，特別是腫瘤微環(huán)境對IL-25-ILC2的影響尚不清楚。近期一篇發(fā)表在Science子刊，Science Immuology上的研究工作，探究了腫瘤微環(huán)境與IL-25-ILC2之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CRC中高表達(dá)IL-25會降低患者的生存率，其組織學(xué)顯示其腫瘤組織中ILC2數(shù)量增加，改變了腫瘤中的免疫微環(huán)境。用抗體抑制IL-25-ILC2激活通路可以改善腫瘤中的免疫微環(huán)境，增強干擾素表達(dá)，抑制腫瘤的生長。這一成果揭示了IL-25-ILC2在腫瘤發(fā)生中的作用，為CRC的免疫治療提供了新靶點。（@Zhonghua）

Nature子刊：PI3K抑制劑或可治療結(jié)腸癌

Nature Communications[IF:14.919]

① RNF43 p.R117fs和G659fs是結(jié)直腸癌（CRC）中的常見突變，其中RNF43 G659fs以不依賴于Wnt信號的方式促進(jìn)CRC發(fā)生；② 藥物篩選發(fā)現(xiàn)PI3K抑制劑可以顯著抑制RNF43 G659fs突變細(xì)胞增殖，而RNF43 G659fs突變細(xì)胞中PI3K通路顯著上調(diào)；③ 機(jī)制研究顯示，RNF43 G659fs突變蛋白與PI3K調(diào)節(jié)亞基p85互作，促進(jìn)其泛素化降解，從而激活PI3K/AKT通路；④ RNF43 G659fs突變的CRC中干擾素應(yīng)答相關(guān)基因表達(dá)顯著下降。

RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition
06-08, doi: 10.1038/s41467-022-30794-7

【主編評語】結(jié)腸癌（CRC）不僅是導(dǎo)致死亡第二高的癌癥，也是目前世界上確診數(shù)第三高的癌癥。盡管近年來臨床治療CRC的方法不斷取得進(jìn)步，但是實際改善效果并不特別顯著，因此CRC病理機(jī)制和臨床療法仍需不斷深入探究。CRC的一個重要的方面是盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多與CRC相關(guān)的基因突變，但這些突變究竟在CRC中發(fā)揮何種作用，能否基于這些突變開展治療仍尚不清楚。近期一篇發(fā)表在Nature子刊，Nature Communications上的研究，深入探究了WNT信號通路重要的額負(fù)調(diào)控因子，環(huán)指泛素E3連接酶43（RNF43）截斷突變在CRC發(fā)生中的作用。結(jié)果顯示RNF43 p.G659fs通過不依賴于WNT通路的方式促進(jìn)CRC的發(fā)生，RNF43_p.G659f可以促進(jìn)PI3K/AKT通路的活化，PI3K抑制劑可以有效緩解該基因突變導(dǎo)致的CRC的發(fā)生。這一研究為基于基因突變的CRC發(fā)生的機(jī)制，以及潛在的新型治療方法的開發(fā)提供了重要的科學(xué)依據(jù)。（@Zhonghua）

Science子刊：ATR介導(dǎo)的CD47及PD-L1上調(diào)促進(jìn)放療后的結(jié)直腸癌免疫逃逸

Science Immunology[IF:17.727]

① 輻照后的結(jié)直腸癌細(xì)胞利用ATR介導(dǎo)的DNA修復(fù)信號通路，上調(diào)CD47及PD-L1，以抑制抗原呈遞細(xì)胞的吞噬，從而限制TAA的交叉呈遞及先天性免疫激活；② 在多種人實體腫瘤中觀察到放療后的CD47及PD-L1上調(diào)；③ 放療+SIRPα抗體+PD-1抗體可驅(qū)動有效的TAA交叉呈遞，促進(jìn)TAA特異性CD8+ T細(xì)胞激活及效應(yīng)T細(xì)胞功能性活化，增加T細(xì)胞的克隆多樣性；④ 在3種結(jié)直腸癌小鼠模型中，放療+SIRPα抗體+PD-1抗體可促進(jìn)輻照處及遠(yuǎn)位腫瘤的完全應(yīng)答，并延長生存期。

ATR-mediated CD47 and PD-L1 up-regulation restricts radiotherapy-induced immune priming and abscopal responses in colorectal cancer
06-10, doi: 10.1126/sciimmunol.abl9330

【主編評語】結(jié)直腸癌放療可激活很對腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，但放療后的免疫逃逸機(jī)制尚未明確。Science Immunology上發(fā)表的一項最新研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ATR介導(dǎo)的CD47及PD-L1表達(dá)上調(diào)抑制了抗腫瘤免疫應(yīng)答，放療聯(lián)合SIRPα抗體及PD-1抗體則可增強抗腫瘤，以促進(jìn)放療部位及遠(yuǎn)位的腫瘤應(yīng)答，從而延長結(jié)直腸癌小鼠的生存期。（@aluba）

EMT降低胞外囊泡miR-200的水平促進(jìn)結(jié)腸癌成纖維異質(zhì)性發(fā)生

Journal of Extracellular Vesicles[IF:25.841]

① 結(jié)腸癌（CRC）中腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的水平與惡性和預(yù)后相關(guān)；② CRC表現(xiàn)不同的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）表型；③ 體內(nèi)和體外實驗均顯示，上皮樣CRC分泌的胞外囊泡（EV）具有高的miR-200水平，該miRNA可通過EV進(jìn)入CAF，抑制ZEB1的表達(dá)進(jìn)而抑制TGF-β驅(qū)動的CAF分化，而間質(zhì)樣CRC的EV miR-200水平較低，不具有抑制CAF分化的能力；④ TCGA數(shù)據(jù)分析顯示，miR-200與人CRC中CAF標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，可用來預(yù)測CRC中CAF情況和CRC預(yù)后。

Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles
05-20, doi: 10.1002/jev2.12226

【主編評語】結(jié)直腸癌（CRC）是世界第三大常見惡性腫瘤，在結(jié)直腸癌等實體瘤中，超過90%的死亡是由于癌癥的轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。目前公認(rèn)的CRC分型為CMS1-4，其中CMS4的預(yù)后最差，與腫瘤的轉(zhuǎn)移和化療耐藥性有關(guān)。但是，從突變負(fù)擔(dān)、基因拷貝數(shù)變化以及CpG甲基化水平而言，CMS4與其他幾種分型沒有顯著區(qū)別。而主要的區(qū)別在于CMS4型具有間質(zhì)細(xì)胞或間充質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)特征。間質(zhì)細(xì)胞的主要特征是具有成纖維細(xì)胞，而這些細(xì)胞可以分泌多種生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子、酶以及胞外基質(zhì)蛋白，這些成纖維細(xì)胞與腫瘤的惡性有顯著的關(guān)系，但是腫瘤中成纖維細(xì)胞形成的機(jī)制尚不明確。近期一篇發(fā)表在Journal of Extracellular Vesicles的研究報道了一種CRC成纖維細(xì)胞異質(zhì)性發(fā)生的新機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）導(dǎo)致胞外囊泡（EV）miR-200降低，消除了對其對TGF-β的抑制作用，從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的分化。該研究為預(yù)后基質(zhì)生物標(biāo)志物的開發(fā)提供了重要的科學(xué)依據(jù)。（@Zhonghua）

國內(nèi)團(tuán)隊：環(huán)指蛋白138或能調(diào)控結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① 通過RNF138敲除細(xì)胞模型篩選出NF-κB抑制劑SC75741，可顯著抑制RNF138低表達(dá)伴NF-κB活化的CRC細(xì)胞增殖；② 利用RNF138敲除小鼠建立腸炎和炎性腸癌模型，小鼠死亡率、腫瘤數(shù)量和大小顯著高于對照組，且致炎劑單獨處理即可誘導(dǎo)RNF138敲除小鼠出現(xiàn)癌前病變；③ RNF138結(jié)合核轉(zhuǎn)錄因子κB誘導(dǎo)激酶和IκB激酶β結(jié)合蛋白（NIBP），可抑制其核質(zhì)穿梭從而負(fù)向調(diào)控NF-κB信號；④ 機(jī)制上，RNF138通過NIBP抑制NF-κB信號并不依賴于泛素連接酶活性。

RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy
06-13, doi: 10.1038/s41392-022-00985-1

【主編評語】結(jié)直腸癌（CRC）是發(fā)生于結(jié)直腸內(nèi)的惡性腫瘤，往往源于持續(xù)的炎癥反應(yīng)，治療不及時會發(fā)生遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，縮短患者的正常生存周期。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)指蛋白138（RNF138）的缺失會促進(jìn)腸炎到腸癌的轉(zhuǎn)換及進(jìn)展，但其相關(guān)機(jī)制仍需探究。近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院趙宏、宋偉、劉長征及團(tuán)隊在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表最新研究，通過細(xì)胞、動物實驗、轉(zhuǎn)錄組和多種生化實驗，發(fā)現(xiàn)RNF138缺失時NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)會被異常激活，機(jī)制上，RNF138通過NIBP抑制NF-κB信號并不依賴于泛素連接酶活性?？傊?，該研究為未來CRC治療中靶向NF-κB信號通路提供了新策略。（@九卿臣）

首都醫(yī)科大學(xué)：5-HT在結(jié)腸炎相關(guān)癌癥不同階段的多種功能

Theranostics[IF:11.556]

① 在AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（CAC）小鼠模型中，腸上皮細(xì)胞（IEC）5-羥色胺受體5-HT2B缺失加重腸道息肉；② 缺失5-HT2B的IEC分泌TGF-β減少，使TGF-β/SMAD通路被抑制，而激活I(lǐng)L-6/STAT3通路，增強腸道炎癥反應(yīng)，加劇IEC破壞，從而促進(jìn)CAC腫瘤發(fā)生；③ 抗體阻斷IL-6可逆轉(zhuǎn)5-HT2B缺失對CAC發(fā)生的促進(jìn)作用；④ 然而，5-羥色胺可通過5-HT2B增強IEC中AKT活性而促進(jìn)晚期CAC的進(jìn)展；⑤ TCGA數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌患者的5-HT2B表達(dá)與預(yù)后成正相關(guān)。

5-HT2B-mediated serotonin activation in enterocytes suppresses colitis-associated cancer initiation and promotes cancer progression
05-09, doi: 10.7150/thno.70762

【主編評語】5-羥色胺（5-HT）通常被認(rèn)為與結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（CAC）有關(guān)，5-HT如何影響CAC，結(jié)論目前尚不統(tǒng)一。5-HT2B是5-HT的受體之一，其在腸上皮細(xì)胞中表達(dá)。首都醫(yī)科大學(xué)的劉希成、王偉和張晨合作在Theranostics上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)5-HT/5-HT2B/TGF-β信號在CAC起始階段發(fā)揮腫瘤抑制作用，而在CAC的后期促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。（@章臺柳）