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編譯：仰望星空，編輯：小菌菌、江舜堯。 原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。 大量的實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)證據(jù)支持炎癥和適應(yīng)性免疫在癌變發(fā)生中的關(guān)鍵作用，以及在形成對治療的反應(yīng)中的作用。這些數(shù)據(jù)尤其適用于胃腸道（GI）癌，如影響胃腸道、肝臟和胰腺的癌。本文提出一個(gè)統(tǒng)一的假設(shè)，腸屏障破壞是腫瘤促進(jìn)炎癥的根源，炎癥與組織特異性癌癥引發(fā)的突變共同作用。腸道微生物群及其產(chǎn)物通過分泌促進(jìn)生長和存活的細(xì)胞因子（作用于上皮細(xì)胞）以及干擾適應(yīng)性抗腫瘤免疫功能的促纖維細(xì)胞因子和免疫抑制細(xì)胞因子，影響組織常駐和招募的髓樣細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。 本文涵蓋了在理解腫瘤引起的炎癥的起源和它影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的各種不同機(jī)制方面的進(jìn)展。由于炎癥和癌癥的話題已經(jīng)在最近得到了充分的綜述，將重點(diǎn)放在胃腸道（GI）惡性腫瘤上，這些惡性腫瘤發(fā)生在胃腸道、肝臟和胰腺。 本篇綜述主體部分共分6個(gè)部分，前言，腸屏障及其與肝臟和胰腺的連接，結(jié)直腸癌的炎癥，胃腸道腫瘤中的微生物，肝細(xì)胞癌的多發(fā)性炎癥，結(jié)論和未來展望。由于篇幅較長，分上下兩篇介紹，上篇內(nèi)容囊括前言，腸屏障及其與肝臟和胰腺的連接，結(jié)直腸癌的炎癥。 論文ID 原名：Cruel to Be Kind: Epithelial, Microbial, and Immune Cell Interactions in Gastrointestinal Cancers 譯名：在胃腸道癌癥中上皮細(xì)胞，微生物和免疫細(xì)胞的交互 期刊：Annual Review of Immunology IF：21.429 發(fā)表時(shí)間：2020年2月10日 通訊作者：Shabnam Shalapour 通訊作者單位：美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系基因調(diào)控與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室 前言 一個(gè)半世紀(jì)前，現(xiàn)代病理學(xué)的奠基人魯?shù)婪?/span>·維肖（Rudolph Virchow）提出，慢性刺激（炎癥）會導(dǎo)致癌癥。當(dāng)時(shí)對癌癥或炎癥的了解很少，但這一預(yù)測的某些方面已經(jīng)通過現(xiàn)代分子生物學(xué)的工具得到了證實(shí)。事實(shí)上，炎癥被認(rèn)為是惡性狀態(tài)的關(guān)鍵因素之一，有助于癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)。奇怪的是，Virchow在學(xué)術(shù)上的宿敵是Robert Koch，他是現(xiàn)代微生物學(xué)的先驅(qū)，提出了細(xì)菌疾病理論?，F(xiàn)在我們知道細(xì)菌及其產(chǎn)物，不僅在傳染病的情況下，而且在癌癥和癌前狀態(tài)中都是炎癥的主要驅(qū)動因素。 在這篇綜述中，我們涵蓋了在理解腫瘤引起的炎癥的起源和它影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的各種不同機(jī)制方面的進(jìn)展。由于炎癥和癌癥的話題已經(jīng)在最近得到了充分的綜述，我們將重點(diǎn)放在胃腸道（GI）惡性腫瘤上，這些惡性腫瘤發(fā)生在胃腸道、肝臟和胰腺。我們決定關(guān)注胃腸道癌癥不僅基于我們自己的研究興趣，還基于為炎癥作用提供重要支持的初始人類流行病學(xué)研究是針對胃腸道惡性腫瘤進(jìn)行的。此外，腫瘤促進(jìn)炎癥的起源在胃腸道癌中是相當(dāng)清楚的，其中大部分可歸因于上皮屏障完整性的喪失。一旦屏障被破壞，共生微生物及其產(chǎn)物就會激活主要的炎癥激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，它通過誘導(dǎo)IL-6、TNF和其他細(xì)胞因子而加速結(jié)腸癌、肝癌和胰腺癌的發(fā)展。 1 腸屏障及其與肝臟和胰腺的連接 在穩(wěn)態(tài)條件下，RORγt表達(dá)的淋巴細(xì)胞，包括CD4+ T輔助型17（Th17）細(xì)胞、γδ T細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞（ILCs），支持宿主防御和免疫修復(fù)。分泌IL-10的T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs）在健康組織中大量表達(dá)，并負(fù)責(zé)防止過度炎癥。 圖2 描述炎癥條件下胃腸道、肝臟和胰腺之間相互作用的示意圖。 2 結(jié)直腸癌的炎癥 早期對炎癥及其在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用的研究主要集中在結(jié)腸炎相關(guān)癌（CAC），這是一種很可能出現(xiàn)在IBD患者中的特殊形式的CRC。CAC僅占所有CRC的2%，盡管它是導(dǎo)致IBD患者死亡的所有原因的15%；但與散發(fā)性CRC不同，它與炎癥很明顯，因此早期對這種特殊的惡性腫瘤很感興趣。表1提供了結(jié)直腸癌和CAC的比較。值得注意的是，CAC的風(fēng)險(xiǎn)隨著疾病的長度和嚴(yán)重程度的增加而增加。潰瘍性結(jié)腸炎中，約2%的患者在10年后發(fā)展為癌癥，20年后為8%，30年后為18%。大約8%的克羅恩病患者在30年后出現(xiàn)癌前病變。偶氮甲烷（AOM）加右旋糖酐硫酸鈉（DSS）是目前最流行的大鼠結(jié)直腸癌模型之一，該模型是以DSS誘發(fā)的大鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎和致癌物（AOM）聯(lián)合暴露為基礎(chǔ)的。 本文討論了一方面引起CAC的突變機(jī)制與另一方面引起散發(fā)性和家族性CRC的關(guān)鍵差異： （1）盡管在散發(fā)性和家族性CRC中，抑癌基因APC的丟失或失活是第一個(gè)遺傳事件，其次是MAD和TP53突變，但下一代測序已確定在CAC中P53功能缺失突變和反復(fù)的功能缺失或獲得突變KRAS、APC、EGFR2、MLL和P300。 （2）最重要的是，最近的證據(jù)還表明炎癥是引起伴發(fā)性和家族性CRC的原因，這使得它們與先前認(rèn)為的APC無關(guān)的CAC沒有那么大的區(qū)別。生活方式因素，包括肥胖、吸煙和久坐的生活方式，已被描述為支持結(jié)直腸癌，可能是通過誘發(fā)或促成炎癥。例如，我們發(fā)現(xiàn)小鼠IECs中NF-κB的激活，也發(fā)生在CAC和散發(fā)性/家族性CRC中，導(dǎo)致NO合成酶（iNOS）的誘導(dǎo)，而NO合成酶（iNOS）則對亞硝基損傷的DNA產(chǎn)生抑制作用。當(dāng)這種情況發(fā)生在含有單個(gè)Apc等位基因的小鼠IECs中時(shí)，iNOS誘導(dǎo)的DNA損傷加速了剩余等位基因的丟失，導(dǎo)致結(jié)腸腺瘤前的癌前病變——異常隱窩病灶（ACFs）。實(shí)際上，DNA損傷如何加速雜合性的喪失還不完全清楚，但一個(gè)可能的機(jī)制是基于重組的DNA修復(fù)。然而，含有野生型APC的IECs中亞硝基DNA損傷可能導(dǎo)致不同的癌基因突變。 STAT3和YAP在散發(fā)性CRC中的常見激活表明，在炎癥過程中，也以CRC的主要形式激活。事實(shí)上，大規(guī)模的流行病學(xué)研究表明，在服用非甾體抗炎藥（包括阿司匹林）的人群中，結(jié)直腸癌的發(fā)病率明顯較低。然而，我們花了一段時(shí)間來理解炎癥是如何在散發(fā)性和家族性結(jié)直腸癌中發(fā)生的。如上所述，散發(fā)性和家族性結(jié)直腸癌的關(guān)鍵致癌事件是癌抑制因子的丟失。 利用結(jié)腸腺瘤的形成依賴于雜合性丟失的大腸癌CPC-APC小鼠模型，我們發(fā)現(xiàn)除了β-catenin的激活外，APC的丟失也預(yù)示著屏障的完整性破壞。在早期ACF病變中，連接粘附蛋白JAM-A、B和C以及粘蛋白2（Muc2）的表達(dá)減少。此外，利用可減少的APC雙等位基因缺失，我們檢測到APC缺失后3周內(nèi)，在RNA和蛋白質(zhì)水平上JAM-A、JAM-B和Muc2下調(diào)。屏障破壞導(dǎo)致內(nèi)毒素和其他微生物產(chǎn)物進(jìn)入，導(dǎo)致髓樣固有層細(xì)胞TLR2/4/9依賴性誘導(dǎo)IL-23。重要的是，IL-23的高表達(dá)在人結(jié)直腸癌中也被觀察到，它與更糟糕的預(yù)后結(jié)果相關(guān)。在CPC-APC小鼠中，切除Il23p19或Il23r基因可減弱結(jié)腸腺瘤的發(fā)展，并降低其組織病理學(xué)分級。 然而，IL-23受體（IL-23R）在正?；蜣D(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞中不表達(dá)，其對腫瘤生長的影響是通過IL-17產(chǎn)生的T細(xì)胞（包括Th17和γδT細(xì)胞）的分化介導(dǎo)的。相應(yīng)地，IL-17受體A（IL-17RA）的消融抑制了CPC-APC小鼠結(jié)腸腫瘤的生長。IL-17RA在IECs中表達(dá)，介導(dǎo)NF-κB和ERK的活化，刺激ACF病變內(nèi)的細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致結(jié)腸腺瘤的形成。在感染Bacteroides fragilis的APC小鼠中，對IL-17A和IL-17RA信號的重要性也有類似的發(fā)現(xiàn)。IL-17A的高表達(dá)在早期人結(jié)直腸癌中也有作用，高表達(dá)的IL-17A比低表達(dá)的IL-17A更易導(dǎo)致致命的轉(zhuǎn)移性疾病。同樣，IL-17A基因多態(tài)性（rs2275913，G198）與CRC風(fēng)險(xiǎn)增加和預(yù)后惡化有關(guān)。此外，T細(xì)胞特異性消融IL-1R1可降低腫瘤引起的炎癥依賴性IL-17A和IL-22，從而減少CRC進(jìn)展。然而在晚期結(jié)直腸癌患者中，高IL-17A表達(dá)與改善預(yù)后相關(guān)，提示IL-17A在某些時(shí)候可能刺激抗腫瘤免疫。這些觀察結(jié)果是與大多數(shù)CRC對檢查點(diǎn)抑制劑療法不敏感的一般觀察結(jié)果不一致，后者的成功需要激活腫瘤駐留T細(xì)胞。另一個(gè)IL-17家族成員，IL-17C，也被發(fā)現(xiàn)通過微生物失調(diào)在小鼠CRC中上調(diào)。盡管其機(jī)制基礎(chǔ)尚不清楚，屏障破壞似乎也是導(dǎo)致非典型蛋白激酶Cζ（PKCζ）和PKCλ/ι IEC特異性破壞小鼠鋸齒狀腺瘤發(fā)生的炎癥驅(qū)動因素。正如首次在CPC-APC小鼠中發(fā)現(xiàn)的那樣，抗生素抑制了Prkcifl/flPrkczfl/flVillin-Cre小鼠的腺瘤發(fā)育。由于aPKC在人鋸齒狀腫瘤中也被檢測到下調(diào)和炎癥，因此在各種類型的CRC中，屏障喪失是一個(gè)普遍而關(guān)鍵的事件。屏障損失可能先于微生物失調(diào)，但微生物因素可進(jìn)一步增加屏障損失（圖3）。 圖3 慢性炎癥及其在結(jié)直腸癌和胰腺癌發(fā)展和肝轉(zhuǎn)移中的作用。
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