原創(chuàng) 學(xué)術(shù)經(jīng)緯 學(xué)術(shù)經(jīng)緯 2022-06-14 07:30 發(fā)表于上海

人的腸道內(nèi)有多種多樣的細(xì)菌、病毒，這些微生物不僅影響著我們的新陳代謝和免疫功能，也在以多種方式影響大腦。

來(lái)自路易斯維爾大學(xué)（University of Louisville）的一支科研團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)，大腦的認(rèn)知功能隨著年齡增長(zhǎng)而下降，其實(shí)也和一類腸道細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物息息相關(guān)。而針對(duì)這類細(xì)菌代謝物，研究人員開(kāi)發(fā)了一種寡核苷酸療法，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以幫助小鼠逆轉(zhuǎn)記憶喪失。

隨著年齡增長(zhǎng)，腸道微生物的組成也在發(fā)生著變化。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們注意到，健康人和健康小鼠的腸道中都很常見(jiàn)的一類細(xì)菌，瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的細(xì)菌在老年人或是老年小鼠體內(nèi)越來(lái)越多；與此同時(shí)，腸道內(nèi)“壓制”這類瘤胃球菌的病毒則在年老個(gè)體中明顯減少。

進(jìn)一步吸引研究人員注意的是，隨著腸道微生物組成的這一變化，瘤胃球菌科細(xì)菌釋放的一種代謝物異戊胺（isoamylamine，簡(jiǎn)稱IAA），在老年人和老年小鼠體內(nèi)富集。

當(dāng)研究人員把IAA喂食給年輕小鼠后，發(fā)現(xiàn)年輕小鼠就像提前變老了那樣，在走迷宮、識(shí)別物體等測(cè)試中顯現(xiàn)出認(rèn)知能力的明顯下降。這個(gè)結(jié)果表明，過(guò)量的細(xì)菌代謝物IAA，很可能是認(rèn)知能力隨年齡增長(zhǎng)而衰退的一個(gè)因素。

這種細(xì)菌代謝物為啥會(huì)影響大腦認(rèn)知呢？研究人員猜測(cè)，作為一種化學(xué)小分子，IAA可以隨著血流到達(dá)大腦，并通過(guò)血腦屏障，這意味著它們可能會(huì)直接作用于腦細(xì)胞。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果支持了這一想法。他們發(fā)現(xiàn)，在大腦中肩負(fù)重要支持作用的細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞受到了IAA的影響。

小膠質(zhì)細(xì)胞是常駐大腦的免疫細(xì)胞，時(shí)刻感知和應(yīng)對(duì)大腦變化。當(dāng)研究人員將IAA添加到從年輕健康小鼠大腦分離出來(lái)的小膠質(zhì)細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)可以激活細(xì)胞凋亡。

進(jìn)一步探索背后的分子機(jī)制，研究人員通過(guò)單鏈凝膠電泳（single-strand gel shift ）等新技術(shù)證明，腸道細(xì)菌釋放的這種小分子可以直接與小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的基因組DNA相結(jié)合。

具體而言，IAA識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞中S100A8基因的啟動(dòng)子區(qū)域，引起啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，由此吸引轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子p53前來(lái)，增強(qiáng)該基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致的結(jié)果是促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞死亡。

▲該研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

綜合來(lái)看，“這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種將腸道代謝與腦中基因表達(dá)聯(lián)系起來(lái)的分子機(jī)制，并對(duì)疾病發(fā)展產(chǎn)生影響。”研究人員在論文中總結(jié)說(shuō)。

那么，知道了背后的分子機(jī)制，有沒(méi)有辦法能逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退呢？研究人員決定從打斷腸道細(xì)菌代謝物IAA與小膠質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)之間的相互作用入手。他們用一種寡核苷酸分子來(lái)阻斷IAA的作用，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這一小段分子可以優(yōu)先結(jié)合S100A8的啟動(dòng)子區(qū)域，從而阻止IAA與之結(jié)合，避免S100A8基因被激活。

小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果頗為令人振奮。研究人員給老年小鼠使用了寡核苷酸分子后，它們?cè)谡J(rèn)知測(cè)試中的分?jǐn)?shù)提高了，表明它們的記憶和空間學(xué)習(xí)得到了一定改善。

不過(guò)，研究人員也指出，目前這只是在小鼠實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行概念驗(yàn)證的結(jié)果。在認(rèn)知能力隨著年齡增長(zhǎng)而衰退的過(guò)程中，這一機(jī)制的作用也需要更多研究的確認(rèn)。

一些專家對(duì)于這項(xiàng)研究展示的前景給予了很高的評(píng)價(jià)。例如巴黎索邦大學(xué)的研究員Slavica Krantic博士評(píng)論說(shuō)：“該研究表明，基于寡核苷酸的療法可以應(yīng)用于認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性疾病?！倍@項(xiàng)研究的主要作者、免疫學(xué)家Huang-Ge Zhang教授則指出，類似的方法可以識(shí)別不同的寡核苷酸，用于在不同類型的細(xì)胞中阻斷炎癥反應(yīng)，而我們知道炎癥在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

參考資料：

[1] Yun Teng et al., (2022) Gut bacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promoting microglial cell death. Cell Host & Microbe https:///10.1016/j.chom.2022.05.005

[2] Bacterial Metabolite May Regulate Cognition in Mice. Retrieved June 13, 2022 from https://www./news-opinion/bacterial-metabolite-may-regulate-cognition-in-mice-70096