公元前2625年，古埃及醫(yī)生印和闐將失望的病人送出門(mén)外。在他的病歷上，風(fēng)輕輕吹過(guò)，乳腺癌的診斷落進(jìn)印和闐的眼里，在治療一欄中，“沒(méi)有療法”四個(gè)字如此刺眼。

這是人類(lèi)有史記載的第一例乳腺癌患者。

人類(lèi)同癌癥長(zhǎng)達(dá)4000多年的戰(zhàn)爭(zhēng)中，無(wú)數(shù)藥物和療法如過(guò)江之鯉魚(yú)不計(jì)其數(shù)，各種偏方層出不窮。印和闐如果來(lái)到2018年，看到如今乳腺癌的5年生存率可以超過(guò)90%，相信一定會(huì)十分欣慰，治療那一欄中，也不再將是沒(méi)有療法。

1809年，人類(lèi)歷史上第一個(gè)手術(shù)病例誕生，如今手術(shù)治療已經(jīng)成為早期癌癥和未轉(zhuǎn)移癌癥的最有效治療手段；而在其后的1895年，我們用X線(xiàn)和鐳來(lái)治療癌癥，拉開(kāi)了放療的序幕；20世紀(jì)40年代，曾經(jīng)在二戰(zhàn)時(shí)期令人驚懼萬(wàn)分的生化武器芥子氣棄暗投明，打開(kāi)了人類(lèi)化療的大門(mén)。

手術(shù)使得人類(lèi)早期癌癥的治愈率攀升到了一個(gè)新的臺(tái)階，放化療如今隨著藥物和劑量的改進(jìn)以及配套的輔佐藥物的生產(chǎn)，副作用正在不斷降低。但是這些治療手段雖然幫助人類(lèi)在抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)中贏得了局部戰(zhàn)役的勝利，但是想要最終取得戰(zhàn)爭(zhēng)的勝利，我們還需要新的武器。

于是，一個(gè)嶄新的抗癌療法——免疫療法登上了歷史舞臺(tái)。

公元846年，來(lái)自塞納河畔的諾曼人氣勢(shì)洶洶的進(jìn)攻法國(guó)巴黎，久經(jīng)血與火考驗(yàn)的戰(zhàn)士絲毫不畏懼著灑熱血，然而等待他們的，卻是一場(chǎng)慘烈的“屠殺”。

當(dāng)一個(gè)士兵臉上長(zhǎng)了痘痘的時(shí)候，還被年長(zhǎng)的士兵嘲笑，然而第二天，他們就笑不起來(lái)了——大批大批的士兵開(kāi)始高燒，長(zhǎng)痘，痘痘里面開(kāi)始流出膿水，然后開(kāi)始有士兵死去，接連不斷。滿(mǎn)懷著豪氣的諾曼人首領(lǐng)驚恐的看著“瘟疫”蔓延，死去的人日起增多，哀嚎遍野，于是諾曼人首領(lǐng)下令：殺掉所有患病的士兵和看護(hù)的醫(yī)生和護(hù)士。

這是當(dāng)時(shí)唯一的辦法。這個(gè)恐怖的疾病肆掠整個(gè)地球，在18世紀(jì)的時(shí)候，因?yàn)檫@個(gè)疾病，1億5000萬(wàn)人因此死去。這個(gè)恐怖的疾病，就是天花。

然而，可能現(xiàn)在我們對(duì)于天花都略顯陌生，甚至鮮有聽(tīng)見(jiàn)這個(gè)名詞，因?yàn)閷?duì)于天花，我們有了特效藥。

1796年5月17日，英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生琴納給自己送上了一份特別的禮物，也為人類(lèi)送上了一份堪稱(chēng)奇跡的禮物。在琴納的診室里，菲普士嘴里正吃著一根棒棒糖，他并不知道在百年之后他會(huì)因?yàn)槌蔀榈谝粋€(gè)接種天花疫苗的人而被銘刻進(jìn)歷史，他此時(shí)只是在想著接下來(lái)是不是該和艾倫一起去草地玩耍。

當(dāng)擠牛奶的姑娘尼姆斯進(jìn)來(lái)的時(shí)候，菲普士好奇的盯著尼姆斯的手，因?yàn)樗氖稚祥L(zhǎng)著小小的天花膿皰。琴納小心的在菲普士的手臂上劃了一道痕跡，將尼姆斯的膿皰里面的膿漿滴到菲普士手臂上的劃痕處。幾周后，琴納再次給菲普士接種了完整的天花病毒，然而，菲普士并沒(méi)有感染天花！

這個(gè)肆掠了歐洲大陸幾個(gè)世紀(jì)、堪稱(chēng)最?lèi)毫拥膫魅静?、奪走了數(shù)億生命的天花，就這樣被人類(lèi)攻克了。而與此同時(shí)，倒下的天花為人類(lèi)樹(shù)立了一個(gè)嶄新的學(xué)科：現(xiàn)代免疫學(xué)。我們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到人體并不想我們想象的那么脆弱，因?yàn)槲覀冇兄鴱?qiáng)大的免疫系統(tǒng)。

即使是強(qiáng)大的天花，同樣被小小的疫苗攻克，這其中人體的免疫系統(tǒng)居功至偉。那么，在癌癥治療中，我們的免疫系統(tǒng)可不可以同樣發(fā)揮神奇的作用呢？

19世紀(jì)80年代初，一名反復(fù)發(fā)作的惡性肉瘤患者的案例引起了William Coley的興趣。這位患者在手術(shù)過(guò)程中不幸意外感染了化膿性鏈球菌，在沒(méi)有抗生素的情況下，患者只能依靠自身的免疫力對(duì)抗病菌，也可以說(shuō)：聽(tīng)天由命。然而命運(yùn)終究是站在人類(lèi)這一邊：患者在經(jīng)歷幾次高燒后，不僅鏈球菌的感染出現(xiàn)緩解，連其反復(fù)發(fā)作的惡性肉瘤也神奇的消失了！

William Coley開(kāi)始意識(shí)到：人類(lèi)的免疫系統(tǒng)遠(yuǎn)比我們想象的強(qiáng)大，于是Coley開(kāi)始利用鏈球菌感染治療惡性肉瘤來(lái)進(jìn)行治療。醫(yī)學(xué)的歷史往往都是由特殊的病例揭開(kāi)，這個(gè)神奇自愈的病人不僅救活了自己，同時(shí)成就了William Coley“腫瘤免疫治療之父”之名，而Coley也正式開(kāi)啟了人類(lèi)腫瘤免疫治療的篇章。

20世紀(jì)初，德國(guó)藥物學(xué)家Paul Ehrlich提出了側(cè)鏈形成學(xué)說(shuō)，為人類(lèi)勾勒出了抗原抗體的雛形——我們?nèi)缃竦拿庖咧委熤委熇砟疃荚从诖恕?908年，他與創(chuàng)立了細(xì)胞吞噬學(xué)說(shuō)的俄國(guó)科學(xué)家Elie Metchnikoff登上了科學(xué)界最頂尖的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)——諾貝爾獎(jiǎng)的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)，一起摘得了諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。而由此，人類(lèi)關(guān)于免疫學(xué)科的理論框架終于成功建立。

1957年，Thomas和Burnet提出了“免疫監(jiān)視”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為免疫系統(tǒng)具有區(qū)分并抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。然而在1974年，Osias Stutman“證明”裸鼠免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生無(wú)關(guān)，這個(gè)“證明”使得腫瘤的免疫療法陷入了真正的低谷：如果免疫系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生無(wú)關(guān)，那么這個(gè)療法將被完全擱置。來(lái)自理論的危機(jī)使得堅(jiān)信免疫療法的前路蒙上了一層厚厚的陰霾。

但是，每逢窮困之際，則必有奇才橫空而來(lái)。1984 年，Rosenberg 在臨床試驗(yàn)中利用IL-2治愈了黑色素瘤患者，表明免疫系統(tǒng)確實(shí)可以遏制腫瘤發(fā)展，而在其后，Rosenberg又開(kāi)創(chuàng)了LAK細(xì)胞療法和TILs細(xì)胞療法，證明：免疫系統(tǒng)在癌癥治療中占據(jù)著不可撼動(dòng)的作用。

當(dāng)理論和實(shí)踐出現(xiàn)截然相反的時(shí)候，人們便不得不正視實(shí)踐成果，重新審視理論。于是在2002年，Schreiber發(fā)表了免疫編輯理論，將癌癥的發(fā)生發(fā)展分為免疫清除、免疫均衡和免疫逃逸3個(gè)階段，從而為癌癥的免疫治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，由此，拉開(kāi)了腫瘤癌癥免疫治療的輝煌時(shí)代——PD-1、CAR-T和癌癥疫苗開(kāi)始真正走到攻克癌癥的前沿位置。

癌癥免疫療法，顧名思義，是通過(guò)增強(qiáng)自身免疫功能來(lái)清除腫瘤細(xì)胞的技術(shù)。從21世紀(jì)以來(lái)，免疫療法開(kāi)始逐漸的變得成熟起來(lái)，由此衍生出了不同的分支，廣義上可分為四個(gè)主要類(lèi)別：非特異性免疫增強(qiáng)劑、疫苗、過(guò)繼療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

1. 非特異性免疫增強(qiáng)劑：殺敵一千，自損八百

非特異性免疫增強(qiáng)劑主要通過(guò)整體上調(diào)機(jī)體的免疫功能來(lái)治療癌癥。最常見(jiàn)的非特異性免疫增強(qiáng)劑包括白介素Interleukins和干擾素Interferons等。雖然增強(qiáng)劑使機(jī)體的免疫能力上升，但它并沒(méi)有提高我們體內(nèi)免疫細(xì)胞識(shí)別敵我細(xì)胞的能力，大幅提升免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的能力的代價(jià)是大量的“誤傷”人體的正常細(xì)胞，帶來(lái)嚴(yán)重的副作用如，流感樣癥狀、皮疹、白細(xì)胞減少等。由于非特異性免疫增強(qiáng)劑“殺敵一千，自損八百”的效果，通常與其他免疫療法或化療聯(lián)合使用進(jìn)行治療。

2. 癌癥疫苗：預(yù)防治療兩手抓

自從1796年牛痘疫苗被用以預(yù)防天花，疫苗就成為人類(lèi)與疾病斗爭(zhēng)的有力武器之一。目前經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療的疫苗共有四種，分別是用于預(yù)防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix、用于預(yù)防肝癌的乙肝疫苗和用于治療晚期前列腺癌的Provenge。

人乳頭瘤病毒HPV被認(rèn)為是90%以上的宮頸癌的誘因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七類(lèi)亞型都可通過(guò)接種九價(jià)HPV疫苗進(jìn)行預(yù)防。同樣地，在中國(guó)90%以上的原發(fā)性肝癌患者均為HBsAg陽(yáng)性的乙肝患者，通過(guò)接種乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

與通過(guò)預(yù)防癌癥相關(guān)病毒感染而“曲線(xiàn)救國(guó)”的預(yù)防性癌癥疫苗不同，由Dendreon公司開(kāi)發(fā)的治療性癌癥疫苗Provenge可以稱(chēng)的上是第一款真正意義上的癌癥疫苗。Dendreon公司將患者體內(nèi)的樹(shù)突狀細(xì)胞分離出，在體外對(duì)其進(jìn)行改造成能識(shí)別前列腺癌細(xì)胞表面抗原的特殊細(xì)胞，再將其重新回輸至患者體內(nèi)，為T(mén)細(xì)胞識(shí)別和消滅前列腺癌細(xì)胞助一臂之力。

Provenge于2010年被FDA所批準(zhǔn)，但由于Dendreon錯(cuò)誤的銷(xiāo)售戰(zhàn)略和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的接連上市，2013年的業(yè)績(jī)慘淡，最終被Valeant公司買(mǎi)下所有權(quán)。

雖然Provenge出師不利，但它的出現(xiàn)提示了人們癌癥疫苗的未來(lái)的可能性。不少公司紛紛效仿，投入到癌癥疫苗的開(kāi)發(fā)中。

目前主要有美國(guó)Northwest Biotherapeutics研發(fā)的腦癌疫苗，處于臨床3期；依阿華州的Newlink Genetics研發(fā)的用于治療胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤的疫苗，多處于臨床二期或三期；inovio公司的宮頸癌疫苗、前列腺疫苗和乳腺癌疫苗；Aduro Biotech公司采用細(xì)菌而非病毒作為疫苗載體，主要用于胰腺癌、間皮瘤、膠質(zhì)瘤、肺癌劑前列腺癌等。

除常規(guī)疫苗外，還有另辟蹊徑的溶瘤病毒疫苗，將溶瘤病毒經(jīng)基因改造后特異性感染腫瘤細(xì)胞。目前全球范圍內(nèi)上市的溶瘤病毒療法中，除了2006年通過(guò)CFDA審批并獲得生產(chǎn)資格的中國(guó)上海三維生物的H101一項(xiàng)之外，Amgen的Imlygic也在2015年10月獲批上市。

截至到2013年底，全球范圍內(nèi)在研的癌癥疫苗共有470個(gè)，靶標(biāo)涵蓋了從癌基因、癌蛋白到癌癥發(fā)展過(guò)程中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition）和血管生成等事件的相關(guān)分子。免疫療法的聯(lián)合治療將是未來(lái)腫瘤治療的主導(dǎo)方向，扮演著“教官”角色的癌癥疫苗無(wú)疑在這方面具有光明的前景。

3. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

2015年4月，一篇刊登在醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志《NEJM》上的文章引起巨大的轟動(dòng)。一名49歲的女性潰爛性黑色素瘤患者，在過(guò)去4年間兩次手術(shù)切除腫瘤后均發(fā)生了轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，最終在左乳下產(chǎn)生了一處巨大的轉(zhuǎn)移瘤。但在接受CTLA4抑制劑Ipilimumab與PD-1抑制劑Nivolumab聯(lián)合注射的三周后，這個(gè)反復(fù)轉(zhuǎn)移的巨大腫瘤就迅速消退了，消失速度之快令人瞠目結(jié)舌，甚至連傷口都來(lái)不及愈合。給藥六周后的CT檢查顯示，胸壁上巨大的腫瘤已經(jīng)完全不見(jiàn)了蹤影。

作為癌癥免疫治療家族最年輕的成員，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）自誕生起便為我們帶來(lái)了源源不斷的驚喜。

1987年，法國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)表達(dá)于T細(xì)胞表面的蛋白CTLA4，接種了腫瘤細(xì)胞的小鼠注射CTLA4抗體后，小鼠體內(nèi)的腫瘤完全消退。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的雛形由此誕生。

1992年，日本京都大學(xué)本庶佑教授發(fā)現(xiàn)了PD-1，1999年美國(guó)耶魯大學(xué)教授Lieping Chen發(fā)現(xiàn)了PD-L1，與 CTLA4一起構(gòu)成了免疫檢查點(diǎn)蛋白家族。這些免疫檢查點(diǎn)被激活時(shí)能抑制T細(xì)胞的增殖和功能，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的檢測(cè)和攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，有效阻斷了通路，可有力的殺傷腫瘤細(xì)胞。

2009年， Bristol-Myers Squibb（BMS）收購(gòu)了美國(guó)生物公司Medarex，連同它研發(fā)的PD-1抑制劑。這筆交易也被認(rèn)為是癌癥免疫療法歷史上最重要的一起收購(gòu)。2014年7月，BMS的PD-1抑制劑Nivolumab在日本獲批上市，被用于黑色素瘤的治療。同年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Merck的PD-1抑制劑pembrolizumab上市。

目前FDA已批準(zhǔn)5款PD-1/PD-L1產(chǎn)品上市:

根據(jù)Decision Resources的預(yù)測(cè)，ICIs市場(chǎng)將在2020年達(dá)到70億美元的規(guī)模，其中PD-1抑制劑將占據(jù)最大的份額。而隨著人們對(duì)于免疫檢查點(diǎn)認(rèn)識(shí)的不斷深入，以IDO1、KIR、LAG3等為靶點(diǎn)的新型ICIs逐漸走向了臨床，也吸引了包括Pfizer、Merck KGaA等其他跨國(guó)藥企的紛紛入場(chǎng)?？梢韵胍?jiàn)在這樣一個(gè)群星云集的細(xì)分市場(chǎng)里，最終的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果在很大程度上將改變醫(yī)藥市場(chǎng)的格局，讓我們一同拭目以待。

4. 過(guò)繼性細(xì)胞療法

1984年，身患晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的Linda Taylor在絕望之際第一次接受了癌癥免疫學(xué)家Steven Rosenberg的治療，將其淋巴細(xì)胞經(jīng)大劑量的IL-2刺激，形成淋巴因子活化殺傷細(xì)胞（lymphokine-activated killercell，LAK cell），并重新會(huì)輸至Taylor體內(nèi)。然而令人意想不到的是： Taylor被LAK療法完全治愈了！30多年后，Taylor依舊健康，回過(guò)頭去，想必她一定會(huì)為當(dāng)初的選擇瘋狂打CALL。

而在這30年來(lái)，過(guò)繼療法也從第一代的LAK療法，經(jīng)細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞CIK療法、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞TIL療法、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細(xì)胞CAR-T和腫瘤特異性T細(xì)胞受體基因工程細(xì)胞TCR-T的技術(shù)變革。

與ICIs市場(chǎng)大國(guó)攻伐截然不同，過(guò)繼細(xì)胞療法的市場(chǎng)上更多的是產(chǎn)品線(xiàn)相對(duì)單一、技術(shù)轉(zhuǎn)型相對(duì)較快的中小生物公司。盡管目前尚沒(méi)有任何一個(gè)第五代過(guò)繼細(xì)胞療法產(chǎn)品上市，但市場(chǎng)和投資人都對(duì)它們報(bào)以了極大的期望。

2014年末，Science雜志對(duì)2015年科技的重要突破做出了預(yù)測(cè)，聯(lián)合免疫療法也在其中。早在上個(gè)世紀(jì)人們就意識(shí)到，癌癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是源自正常細(xì)胞一個(gè)基因、一個(gè)蛋白的改變，聯(lián)合療法才是癌癥治療的關(guān)鍵。在今天，以免疫療法為中心的聯(lián)合免疫療法也在逐漸形成雛形，并形成了巨大的市場(chǎng)紅海。

醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的基石是生命科學(xué)，隨著以TALEN和CRISPR為代表的基因編輯手段的不斷突破以及對(duì)腫瘤生成發(fā)展現(xiàn)象的深入研究，疾病治療手段將更加豐富多樣。在不遠(yuǎn)的未來(lái)，針對(duì)高效低毒的新型腫瘤靶點(diǎn)的藥物研發(fā)、細(xì)胞療法的安全性和經(jīng)濟(jì)性改造、克服耐藥性的聯(lián)合用藥方案以及以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)為主的精準(zhǔn)醫(yī)療將是癌癥治療領(lǐng)域最引人注目的方向。

21世紀(jì)，人類(lèi)和癌癥或?qū)Q出真正的勝負(fù)。惟愿人類(lèi)早日戰(zhàn)勝癌癥。