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他汀不良反應(yīng)預(yù)防全攻略

 金蘋(píng)果6 2022-05-15

他汀類(lèi)藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇,改善高危患者的臨床預(yù)后。盡管他汀類(lèi)藥物是一種安全且耐受性良好的藥物,但他汀的不良反應(yīng)也常有發(fā)生。

真實(shí)世界中報(bào)告他汀不良事件發(fā)生比例約為10%-25%,主要為肌病和肝功能改變。這些不良事件若不給予規(guī)范處理,不僅會(huì)影響患者的治療信心、生活質(zhì)量以及藥物使用的持續(xù)性,而且如果治療不及時(shí)可能會(huì)威脅到患者身體健康,誘發(fā)其他合并癥。2019年臺(tái)灣血脂和粥樣硬化協(xié)會(huì)針對(duì)這兩類(lèi)不良反應(yīng)的診斷和處理制定了他汀不耐受專(zhuān)家共識(shí)。

他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)(SAME)

SAME臨床表現(xiàn)多樣、且具有一定的主觀(guān)性,對(duì)患者的癥狀、病史、危險(xiǎn)因素等進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估并確認(rèn)與他汀治療的因果關(guān)系是SAME處理流程中首要和最關(guān)鍵的一步。

SAME的主要臨床表現(xiàn)主要包括:肌痛、肌病、肌炎和橫紋肌溶解。

表1.SAME的主要臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

肌痛

肌痛的癥狀較為主觀(guān),可通過(guò)肌痛評(píng)分(表2)判斷他汀相關(guān)肌痛的發(fā)生,避免過(guò)度診斷。

肌病

肌病是一個(gè)統(tǒng)稱(chēng),涵蓋所有形式的肌肉疾病。肌肉無(wú)力的主訴很常見(jiàn),約占SAME的27%到55%。應(yīng)將肌肉無(wú)力或肌病這一術(shù)語(yǔ)視為SAME的癥狀之一,而非特定的一種疾病形式。

肌炎

血清CK水平升高至正常值上限(ULN)以上,表明肌肉損傷或炎癥。

橫紋肌溶解

一旦CK水平>10 ULN,就可以診斷橫紋肌溶解。

表2.肌痛評(píng)分表

分布

評(píng)分

對(duì)稱(chēng)的髖部/大腿疼痛

3

對(duì)稱(chēng)的小腿疼痛

2

對(duì)稱(chēng)性上肢近端疼痛

2

非特異性不對(duì)稱(chēng),間歇性

1

發(fā)作時(shí)間

評(píng)分

他汀使用后<4周出現(xiàn)

3

他汀使用后4-12周出現(xiàn)

2

他汀使用超過(guò)12周出現(xiàn)

1

停藥

評(píng)分

他汀停藥后改善(<2周)

2

他汀停藥后改善(2-4周)

1

他汀停藥后4周未改善

0

換用其他他汀

評(píng)分

<4周內(nèi)出現(xiàn)相同癥狀

3

4-12周出現(xiàn)相同癥狀

1

總分≥7:可能發(fā)生他汀相關(guān)肌痛;總分<7: 不太可能發(fā)生他汀相關(guān)肌痛。

有SAME時(shí),臨床醫(yī)生還應(yīng)評(píng)估潛在的誘發(fā)因素或危險(xiǎn)因素。

表3. SAME潛在的誘發(fā)因素或危險(xiǎn)因素

類(lèi)型誘發(fā)因素或危險(xiǎn)因素

誘發(fā)因素

近期病毒感染,風(fēng)濕性多肌痛,甲狀腺功能減退,腎臟或肝臟功能障礙,飲酒,外傷或過(guò)度體育鍛煉等。

危險(xiǎn)因素

高齡、女性,殘疾和較低的體重指數(shù)等。

基因多態(tài)性

  • 幾乎所有的他汀類(lèi)藥物都是OATP1B1的底物,SLCO1B1 c.521 T>C突變能顯著降低OATP1B1的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,導(dǎo)致在高劑量使用他汀的突變型患者中,容易發(fā)生肌?。▏?yán)重可導(dǎo)致橫紋肌溶解癥)等不良反應(yīng)。

  • 亞洲人群藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2基因具有421C> A多態(tài)性較為常見(jiàn),具有變異等位基因的患者瑞舒伐他汀血藥濃度可升高一倍。

藥物相互作用

合并用藥與他汀類(lèi)藥物均經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素P450(CYP450)同工酶代謝時(shí)能會(huì)增加他汀類(lèi)藥物的血漿濃度。氟伐他汀,匹伐他汀和瑞舒伐他汀的代謝不依賴(lài)CYP3A4,因此,這些他汀類(lèi)藥物的藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較小。

圖1. 他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)處理流程

圖片

注:虛線(xiàn)表示當(dāng)患者無(wú)癥狀且CK水平降至3倍正常值上限以下但未至正常范圍時(shí)可考慮重啟他汀治療

他汀肝臟不良反應(yīng)

約3%患者在使用他汀的第一年內(nèi)可出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。肝酶升高通常為輕度升高(<3倍正常值上限)且可逐漸在用藥過(guò)程中恢復(fù),如不伴隨膽紅素升高或肝臟合成功能受損,不代表有臨床和組織學(xué)意義的肝損傷;他汀導(dǎo)致的有臨床意義的藥物性肝損傷較為罕見(jiàn),發(fā)生率約1例/百萬(wàn)人年,可能與患者自身體質(zhì)有關(guān)。

圖2. 他汀肝臟不良反應(yīng)的處理流程

圖片

參考文獻(xiàn):

[1]Shih-Chieh, Chien, Po-Sheng, et al. 2019 Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis expert consensus statement on statin intolerance.[J]. Taiwan Yi Zhi, 2018.

[2]榮燕. 他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J]. 糖尿病天地 2020年17卷8期, 295頁(yè), 2020.


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