根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界約有5000萬人患有癡呆癥，每年約有1000萬例新病例發(fā)生。阿爾茨海默病(AD)是最常見的癡呆癥原因，占所有病例的60%- 70%。阿爾茨海默病是一種不可逆的、進(jìn)行性的、加速的大腦疾病，它會導(dǎo)致記憶、思考能力的喪失，而且似乎還會導(dǎo)致完成一項簡單任務(wù)的能力的喪失。盡管阿爾茨海默病有多因素的病因，它的組織病理學(xué)特征是細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)和細(xì)胞外老年斑的存在。神經(jīng)纖維纏結(jié)是由tau的過度磷酸化產(chǎn)生的，tau是一種定位于軸突的微管相關(guān)蛋白，與細(xì)胞骨架的正常功能有關(guān)。阿爾茨海默病中tau蛋白過度磷酸化會導(dǎo)致神經(jīng)元營養(yǎng)不良、骨骼框架異常、軸突運輸損傷和細(xì)胞功能紊亂。老年斑由不同長度的淀粉樣蛋白-β (Aβ)多肽組成，尤其不易降解，這是由β-和γ-分泌酶連續(xù)裂解Aβ前體蛋白(APP)引起的。Aβ42肽的親水部分與過渡金屬離子(如銅(II))協(xié)調(diào)形成鍵，導(dǎo)致Aβ異常但穩(wěn)定的神經(jīng)毒性聚集。此外，Aβ可以通過激活神經(jīng)元胞內(nèi)和質(zhì)膜中的鈣通道來擾亂神經(jīng)元的鈣穩(wěn)態(tài)。此外，Aβ通過與脂膜的相互作用引起脂質(zhì)過氧化，這取決于4-HNE(4-羥基壬烯醛)誘導(dǎo)的半胱氨酸氧化，這導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物與腦特異性膜蛋白的相互作用，并破壞其結(jié)構(gòu)和功能。這可能對大腦的代謝蛋白質(zhì)有害。Aβ的這種活性暗示了氧化應(yīng)激和Aβ沉積之間的聯(lián)系。NFTs和老年斑加速神經(jīng)炎癥反應(yīng)，決定細(xì)胞骨架應(yīng)激，并促進(jìn)神經(jīng)元功能障礙。因此可以很容易地推斷出，氧化應(yīng)激在誘導(dǎo)或激活信號通路中起著至關(guān)重要的作用，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)展。雖然研究了多種治療阿爾茨海默病的方法，但目前只有少數(shù)藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于治療，因此在這方面有新的治療方法的空間。一些研究強調(diào)了抗氧化劑在阿爾茨海默病中的作用(圖1)。因此，本文就抗氧化劑的作用及其對阿爾茨海默病的相關(guān)治療進(jìn)行了討論。

氧化應(yīng)激和阿爾茨海默病病理生理學(xué)關(guān)系密切。

氧化應(yīng)激被定義為氧化劑和抗氧化劑之間的失衡，導(dǎo)致氧化水平上升。它被公認(rèn)為AD的臨床標(biāo)志之一。然而，目前還不清楚氧化應(yīng)激是AD患者大腦發(fā)生過程的原因還是結(jié)果。活性氧(ROS)和Aβ是氧化應(yīng)激的主要媒介。細(xì)胞蛋白、脂蛋白和核酸的非酶糖基化水平的增加是由于葡萄糖水平的升高，這些產(chǎn)物被稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物。給小鼠海馬中富含AGEs的飲食會導(dǎo)致血管的氧化損傷、a β水平的增加和記憶障礙。AGEs的受體是RAGE(晚期糖基化終末產(chǎn)物的受體)，這是一種模式識別受體，可以結(jié)合受損細(xì)胞環(huán)境和a β產(chǎn)生的大量配體。RAGE與其配體的強烈相互作用激活NADPH氧化酶(NOX)，導(dǎo)致ROS生成增加。RAGE的基因編碼多態(tài)性與AD遺傳易感性有關(guān)。

有幾個證據(jù)，如攜帶APP KM670/671NL突變的APP23小鼠，證明氧化應(yīng)激的早期參與，甚至在Aβ沉積之前，其中攜帶PS1 M146 V, Tau P301L, APP KM670/671NL突變的三重轉(zhuǎn)基因小鼠被研究。在氧化狀態(tài)下，Aβ的生成也可能受到PS1/γ-分泌酶復(fù)合物的影響。據(jù)報道，4-羥基壬烯醛(4- HNE)或4,4 -二硫代二吡啶(DTDP)誘導(dǎo)γ-分泌酶復(fù)合物中PS1亞結(jié)構(gòu)域排列的致病性偏移，從而增強Aβ物種的聚集和生成。

最近研究表明，ROS不僅可以調(diào)節(jié)Aβ的分泌/產(chǎn)生，而且Aβ還可以促進(jìn)ROS過度產(chǎn)生。APP過表達(dá)導(dǎo)致a β的過量產(chǎn)生降低了呼吸控制比(RCR)和ATP的產(chǎn)生。它增加了HEK293細(xì)胞中ROS的生成，提示a β與ROS之間存在一個正反饋回路。ROS導(dǎo)致cPLA2(鈣依賴性磷脂酶A2)下游被激活，以及磷脂膜干擾、花生四烯酸釋放和激酶激活，這些都與AD的病因相關(guān)。

Aβ/APP誘導(dǎo)氧化應(yīng)激在一些研究中已經(jīng)被報道。例如，小鼠模型中的APP KM670/671 NL和APP V717F突變報告了脂質(zhì)和蛋白氧化標(biāo)志物如3-NT(3-硝基酪氨酸)、4-HNE等升高。值得注意的是，在Aβ肽中無硫自由基與蛋氨酸35相互作用后，氧化損傷似乎變得明顯。

生物標(biāo)志物檢測有助于AD的早期識別。目前使用的腦成像標(biāo)記物既不劃算，也不容易獲得。然而，基于血液的標(biāo)記物可以解決這一問題，因為它們具有成本效益，易于識別和檢測。此外，檢測基于血液的生物標(biāo)記物可以重復(fù)，它很容易適用于老年人群。近年來，基于氧化應(yīng)激、血液標(biāo)志物，主要是腦脊液(CSF)神經(jīng)絲光蛋白(NFL)、血漿磷酸化tau (P-tau)、總tau (T-tau)和腦脊液Aβ42被用來識別早期AD。有幾項研究報道，大腦中產(chǎn)生的抗氧化防御和氧化應(yīng)激失衡反映在血液中，這進(jìn)一步可以很容易地獲取并用于AD的早期診斷。與對照組相比，淋巴細(xì)胞和血小板中的ROS水平更高。蛋白質(zhì)羰基、3-NT、NOS-2(一氧化氮合酶2)、4HNE等氧化應(yīng)激指標(biāo)與AD相關(guān)。此外，一些研究已經(jīng)明確指出氧化應(yīng)激與早期Aβ生產(chǎn)過剩有關(guān)。氧化損傷同樣可以在蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸中看到。8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OHdG)和8-羥基鳥苷(8OHD)水平的增加主要集中在Aβ斑塊，評估DNA和RNA[44]的氧化。因此，這些研究支持這樣一種假設(shè)，即脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)的氧化損傷是血液外周細(xì)胞中的一系列系統(tǒng)事件。

眾所周知，飲食既影響心理健康，也影響身體健康。正如許多研究報道的那樣，食物來源在治療AD中具有重要作用。維生素C、E、類胡蘿卜素、黃酮類化合物、多酚等都包含在天然膳食抗氧化劑中。此外，文獻(xiàn)和臨床報告提示，適當(dāng)?shù)娘嬍?，包括維生素、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)，一定會補充治療AD的藥物。有報道稱，蘋果酒可以提高SOD、CAT和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的活性，從而降低脂質(zhì)過氧化。

膳食鉀有助于降低ROS，改變Aβ聚集模式，并有助于提高認(rèn)知能力。此外，通過預(yù)防或延遲年齡和飲食相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，增加膳食鉀(達(dá)到最佳濃度)對個體有益。大蒜及其成分對腦功能和神經(jīng)生理有很好的作用，從而導(dǎo)致了AD的藥物治療。含有黃酮糖苷的柑橘類水果可能與β -淀粉樣前體蛋白裂解酶1的構(gòu)象變化有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在C57Bl/6小鼠AD動物模型和成年Sprague-Dawley大鼠中，在通宵禁食后，通過補充浸泡杏仁可增強記憶力，因為維生素E的增加。盡管研究不足，但關(guān)于飲食及其模式在AD中的整體作用的橫斷面研究仍存在問題。因此，這方面的研究也是有必要的。此外，人們對食品中個別生物活性成分的數(shù)量和質(zhì)量的擔(dān)憂不足以起到顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。圖2顯示了具有潛在治療應(yīng)用的抗氧化劑的不同類別。

氫氣是最近發(fā)現(xiàn)的一種新型抗氧化劑，基礎(chǔ)和臨床研究都表明，氫氣水和氫氣吸入對AD具有治療作用，長期飲用氫水能延緩女性遺傳性AD認(rèn)知障礙的發(fā)生，由于氫氣對人安全，擴散能力強，很容易通過血腦屏障，這對于缺乏理想治療藥物的AD來說都是非常重要的優(yōu)點。不過目前這方面的研究證據(jù)還不夠堅實，仍然需要進(jìn)一步研究，特別是多中心臨床研究確定其預(yù)防和治療效果。

AD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，無癥狀期長。多項文獻(xiàn)和證據(jù)表明，氧化損傷或應(yīng)激通過多種機制和途徑在AD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。因此，需要新的治療策略來預(yù)防或減少氧化損傷，并可能提供對AD的治療效果。天然的生物活性物質(zhì)，經(jīng)常加入到飲食中，可以成為一種廣泛采用的方法來避免AD的發(fā)生。此外，這種方法可以與已批準(zhǔn)的藥物結(jié)合用于進(jìn)展性AD患者?？寡趸瘎┡c多種藥物的綜合系統(tǒng)可能提供更高的有效性。一些抗氧化劑已被證明對AD有積極作用，但有些還需要注意和努力。此外，人體臨床試驗和流行病學(xué)研究中關(guān)于抗氧化劑在AD中的作用的數(shù)據(jù)有限。此外，一些抗氧化劑在動物模型上顯示出顯著的效果，但在臨床試驗中對人體的效果有所減弱。正因為如此，很多人對抗氧化療法能否成功治療AD持懷疑態(tài)度。因此，有必要探索一種更明確、更精確的結(jié)合抗氧化劑的方法來降低或抑制AD的進(jìn)展。炎癥與AD之間的聯(lián)系是不可避免的，因此必須考慮抗氧化劑在減輕炎癥中的綜合作用。因此，需要進(jìn)一步的研究和人體臨床試驗來確定和估計抗氧化劑對AD的潛在作用。

Pritam P, Deka R, Bhardwaj A, et al. Antioxidants in Alzheimer’s Disease: Current Therapeutic Significance and Future Prospects[J]. Biology, 2022, 11(2): 212.

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溫馨提示：根據(jù)《食品藥品監(jiān)督管理條例》，氫氣不能替代藥物治療。