|
最近，《自然·通訊》雜志發(fā)表了一項來自Salk研究所科研團隊的研究成果，科學家們采用新的方法重新統(tǒng)計分析了泛癌種中致癌突變基因的頻率，發(fā)現(xiàn)結果竟與我們的既往認知差之千里（至少也有五百里）。例如既往研究結果普遍顯示，RAS致癌基因在所有人類癌癥中出現(xiàn)的頻率大約在30%-33%，但實際上這個數(shù)字只有15%，不足此前的一半。 研究者認為，這是由于許多致癌突變與癌癥類型有關，很多癌種發(fā)病率較低，那么在該癌種中致癌基因出現(xiàn)頻率再高，放到泛癌種中也是相形見絀了。雖然這話好像是誰都懂的大道理，不過在目前越來越傾向于“不限癌種，只看突變”的科研思路下，這篇論文可謂提供了一個全新的視角。 常見突變基因的鑒定對于藥物開發(fā)非常重要，許多有價值的藥物靶點實際上就是癌蛋白。近年來越來越多的臨床試驗設計采用了“籃子試驗”的套路——把不同癌種同一靶基因的患者放到一個籃子里?！安幌薨┓N”新藥拉羅替尼（larotrectinib）、恩曲替尼（entrectinib）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）就是成功的范例。 那么問題就來了，人類癌癥中最常見的突變基因是什么？ 令人驚訝的是，我們不知道！ 這事兒按理說不難，畢竟我們有那么多癌癥基因組學數(shù)據(jù)庫可用，cBioPortal、COSMIC、TCGA、AACR GENIE、MSKCC impact什么的，跟流行病學數(shù)據(jù)對一對算一算，不就有結果了嘛。 然而真的算起來，就知道問題在哪了…… 美國國家癌癥研究所（NCI）的SEER數(shù)據(jù)庫從上個世紀70年代中期開始跟蹤記錄美國的癌癥發(fā)病率，它采用的是國際腫瘤學疾病編碼第三版（ICD-O-3），包括兩個指標，一個是腫瘤起源的解剖學位置，一個是腫瘤的組織學分類。 為了解決這個問題，研究者們開發(fā)了一個新的分類系統(tǒng)ROSETTA（Reclassification Of Sequencing and Epidemiological Tumor Type Annotations），強行把兩邊拉到一個標準，由此得到了各個癌種在所有癌癥中的占比。最常見的五種癌癥是乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、肺腺癌和惡性黑色素瘤，加起來占50%以上；前十名合計占比達到68.7%。 而值得注意的是，一些泛癌種研究，并沒有全部包括這十種癌癥。 這下能和癌癥測序數(shù)據(jù)拉齊了！這項研究里共納入了19181名癌癥患者的外顯子數(shù)據(jù)，來自139項不同的研究。高亮：這次分析中僅包括了錯義突變、無義突變和短插入缺失突變（indel），基因融合、內含子突變或拷貝數(shù)突變等情況就沒有考慮了（等下回吧）。 雖然數(shù)據(jù)已經足夠多了，但是研究者們發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在還是只能代表大約93%的病例，所以剩下的7%是綜合其他數(shù)據(jù)的比例加權計算的。對比2013年和2018年發(fā)表的兩個TCGA泛癌分析（52%/85%），代表性還是很好的。 比較之下，差異就出來了。在2013年的研究中，VHL和BRAF突變發(fā)生率分別為7%和2%，但在本次研究中位1%和8%；在2018年的研究中，KRAS、APC和IDH1突變頻率分別為%、6%和6%，但在本次研究中為11%、10%和1%。 研究者認為，這很可能是因為在TCGA中數(shù)據(jù)的比例和實際發(fā)病率并不成正比，很多癌癥是被“過度代表”了。（還是加權好） 當然了，現(xiàn)在也沒有一個黃金標準，等未來的研究能夠覆蓋更多癌癥類型，數(shù)據(jù)還會進一步精準。 現(xiàn)在我們來看看，到底哪些致癌突變基因更常見吧。 最常見的致癌突變基因是TP53，35%的新發(fā)癌癥有它；而被認為最常突變的原癌基因KRAS，其實只有11%，還排在PIK3CA（13%）后面；排名靠前的還有BRAF，占8%。 前十名里KMT2C、KMT2D、ARID1A是表觀遺傳修飾相關基因，可見癌癥中表觀遺傳失調實在非常常見。 研究者還分析了蛋白激酶基因的突變頻率。最常見的突變激酶是TTN（30%）和OBSCN（9%），可能因為這倆蛋白特別大，可突變的地方比較多[7]。BRAF和ATM的頻率分別為8%和5%，剩下的蛋白激酶都不到5%。 當然了，這些蛋白激酶未必都適合作用藥物靶點，所以突變頻率高≠能搞藥。 與人類癌癥關系匪淺的RAS通路也沒有被放過。既往研究認為，所有癌癥中存在KRAS、NRAS、HRAS中任意一個的概率大約在30%-33%[8-10]，但是這項研究給出的數(shù)字是15%，不到先前的一半。 一些數(shù)據(jù)：胰腺癌是RAS突變頻率最高的常見癌癥，所有測序樣本中近90%存在KRAS突變，但胰腺癌的病例數(shù)還不到新發(fā)癌癥的3%[11]；最常見的兩種癌癥，乳腺癌和前列腺癌，占了29%的新發(fā)病例，基本不出現(xiàn)RAS突變。 接下來研究者們分析的是不同組織學分類的癌癥與突變頻率。最常見的組織學分類是腺癌（AC）和鱗狀細胞癌（SCC）。 大部分突變基因在兩者之間的差距不到5%。腺癌比鱗癌高的僅有KRAS和APC突變頻率差距較大（14%vs1%，13%vs5%）；鱗癌比腺癌高的主要有LRP1B（23%vs10%），KMT2D（16%vs7%），F(xiàn)AT1（15%vs5%），CDKN2A（12%vs2%），NOTCH1（10%vs3%）和NEF2L2（10%vs1%）。 第三常見的組織學分類為黑色素瘤，其中突變頻率最高的是BRAF——既不是TP53也不是PIK3CA，顯得比較獨樹一幟。而第四名移行細胞癌的前十常見突變中有七個是與表觀遺傳和轉錄調控有關的。(生物谷Bioon.com）
|
|
|
