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本文刊登于《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2021,37(8)：805-808 DOI：10.19538/j.fk2021080105
【引用本文】林元，林娜，吳能秀.圍孕期出生缺陷的預(yù)防［J］.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2021,37(8)：805-808.作者：林 元，林 娜，吳能秀
基金項(xiàng)目：福建省科技廳重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目（2013YZ0002-1）；福建省臨床重點(diǎn)專科建設(shè)資助項(xiàng)目（20121589）；福建省自然科學(xué)基金 (2019J01509)；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題（2020CXB008）
作者單位：福建省婦幼保健院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，福建省產(chǎn)前診斷與出生缺陷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350001
電子信箱：alice-96@163.com
出生缺陷是指胚胎或胎兒在發(fā)育過(guò)程中所發(fā)生的結(jié)構(gòu)或功能代謝的異常，是導(dǎo)致死胎、胚胎流產(chǎn)、嬰幼兒先天畸形和死亡的主要原因。為減少出生缺陷發(fā)生，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了“三級(jí)預(yù)防”措施。一級(jí)預(yù)防是在妊娠之前以及妊娠早期階段（又稱為圍孕期）采取的措施，以防出生缺陷的發(fā)生；二級(jí)預(yù)防是指在孕期通過(guò)產(chǎn)前篩查和診斷，早期發(fā)現(xiàn)胎兒嚴(yán)重的先天畸形，進(jìn)行早期診斷，避免出生缺陷兒的出生；三級(jí)預(yù)防是指在缺陷患兒出生后，通過(guò)早期篩查、早期診斷并及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性治療，提高其生活質(zhì)量。其中一級(jí)預(yù)防是最經(jīng)濟(jì)安全、積極有效的方式，是減少出生缺陷發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。全世界每年約出生790萬(wàn)嚴(yán)重的缺陷兒，占出生總?cè)丝诘?%。出生缺陷病因復(fù)雜，病種繁多，目前已知的出生缺陷種類超過(guò)8000種。我國(guó)出生缺陷總體發(fā)生率約5.6%，盡管實(shí)施了各種防治措施，嚴(yán)重致殘的出生缺陷發(fā)生率下降，但總發(fā)生率仍呈上升趨勢(shì)，前景并不樂(lè)觀。因此，對(duì)于出生缺陷的防治、人口質(zhì)量的提高，母嬰健康的保障已成為婦幼健康服務(wù)工作的重要內(nèi)容。出生缺陷病因多種多樣，目前主要認(rèn)為是由遺傳因素和環(huán)境因素或者兩者的相互作用而引起，其中環(huán)境因素所致的出生缺陷約占10%，遺傳因素為主的出生缺陷約占20%～30%，而剩余約60%～70%為遺傳和環(huán)境因素共同作用。環(huán)境因素包括物理因素、生物因素和營(yíng)養(yǎng)因素。遺傳性疾病分為染色體病、單基因病和多基因病，有家族遺傳性疾病史的子代發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)較高。先天性心臟病、神經(jīng)管發(fā)育不良、唇腭裂等常見(jiàn)的先天性畸形均為多基因病，是由多個(gè)基因和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的疾病。因此，遺傳因素直接或間接導(dǎo)致了超過(guò)80%的出生缺陷，遺傳學(xué)病因研究是防治出生缺陷的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。出生缺陷預(yù)防是一個(gè)重大的民生問(wèn)題，是一項(xiàng)基本的公共衛(wèi)生服務(wù)。我國(guó)目前采用孕前-圍孕期保健危險(xiǎn)因素評(píng)估、孕前咨詢和健康促進(jìn)、知情選擇和干預(yù)行動(dòng)的新模式，可有效預(yù)防和減少出生缺陷的發(fā)生率。而胚胎對(duì)致畸因子的敏感期是胚胎發(fā)育的第3～8周，因此，圍孕期針對(duì)病因的一級(jí)預(yù)防至關(guān)重要。3.1 孕前宣教及健康促進(jìn) 經(jīng)濟(jì)發(fā)展落后地區(qū)出生缺陷發(fā)生率多于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，農(nóng)村多于城市，而且孕婦文化程度越低，出生缺陷發(fā)生率越高，與育齡婦女缺乏優(yōu)生優(yōu)育知識(shí)有密切關(guān)系。因此，孕前的宣教至關(guān)重要，使廣大人群意識(shí)到出生缺陷的嚴(yán)重性及預(yù)防的必要性，提高孕期檢查的依從性，使孕早、中期的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷得以順利實(shí)施，及早發(fā)現(xiàn)畸形兒并終止妊娠，避免致死、嚴(yán)重致殘缺陷兒出生。可通過(guò)報(bào)刊、電視、網(wǎng)絡(luò)等傳媒，或開(kāi)設(shè)講座、宣傳欄等手段進(jìn)行孕前宣教。讓已婚育齡夫妻掌握優(yōu)生優(yōu)育知識(shí)，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，避免亂用、濫用藥物，尤其是新藥，患病時(shí)應(yīng)在專科醫(yī)師指導(dǎo)下選擇公認(rèn)對(duì)胎兒無(wú)害、較安全的藥物。提倡合理膳食，增加牛奶、魚(yú)、肉及豆類等優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入，提高健康生活方式。補(bǔ)充葉酸，育齡婦女在備孕期間須遠(yuǎn)離輻射，禁酒、煙，避免接觸有害物質(zhì)和有毒物質(zhì)等。 3.2 妊娠前咨詢 隨著全民優(yōu)生優(yōu)育意識(shí)的提升，孕產(chǎn)婦對(duì)遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷、遺傳病診治等醫(yī)學(xué)服務(wù)的需求日益劇增。但目前對(duì)妊娠前的咨詢，醫(yī)生服務(wù)的水平參差不齊。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)孕前優(yōu)生服務(wù)醫(yī)生的專業(yè)培訓(xùn)及知識(shí)的提升，同時(shí)門診應(yīng)配備專業(yè)的業(yè)務(wù)水平過(guò)硬的孕前咨詢醫(yī)生。孕前咨詢是出生缺陷一級(jí)預(yù)防的重要手段，能夠有效減低出生缺陷發(fā)生率。妊娠前遺傳咨詢需由專業(yè)的醫(yī)學(xué)遺傳人員或醫(yī)師擔(dān)任，解答咨詢者所提出的問(wèn)題，并提出醫(yī)學(xué)建議和具體指導(dǎo)意見(jiàn)。 近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明母親的年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、患病情況、健康狀況、生活習(xí)慣、孕產(chǎn)次、職業(yè)等一般因素與出生缺陷的發(fā)生密切相關(guān)。生育年齡＞35周歲，生育缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。日本有研究發(fā)現(xiàn)，染色體異常的患病率在母親生育年齡＞35周歲和＞40歲都會(huì)有一個(gè)顯著地增加。研究報(bào)道，母親糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病與許多特定出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加有關(guān)，妊娠前的血糖控制會(huì)降低出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)糖尿病患者進(jìn)行高質(zhì)量血糖控制是重要的預(yù)防措施。另外，不良的生活習(xí)慣也對(duì)胎兒發(fā)育有影響，如煙霧中尼古丁等多種有害物質(zhì)可通過(guò)母體經(jīng)胎盤危害胎兒，婦女妊娠期吸煙會(huì)增加如先天性心臟病、肢體缺如、腹裂等多種出生缺陷的發(fā)生率。孕期抑郁、焦慮、緊張等不良情緒可影響胎兒發(fā)育，甚至導(dǎo)致胎兒畸形，妊娠早期母親精神刺激與胎兒先天性心臟病密切相關(guān)，在各種危險(xiǎn)因素中作用位居首位。另外，某些藥物可引起出生缺陷已成為共識(shí)，如長(zhǎng)期使用氨基糖苷類抗生素可引起胎兒永久性耳聾；大劑量使用新霉素可導(dǎo)致短指畸形和先天性白內(nèi)障等先天缺陷。對(duì)于高齡孕婦，應(yīng)加強(qiáng)妊娠前咨詢的力度，提高在全妊娠期進(jìn)行更為仔細(xì)管理的認(rèn)識(shí)；改正飲酒、吸煙、濫用藥物等不良生活習(xí)慣尤為重要。2018年孕前和孕期保健指南明確指出，應(yīng)遵循普遍性指導(dǎo)和個(gè)體化指導(dǎo)相結(jié)合的原則，對(duì)有妊娠計(jì)劃的夫婦進(jìn)行孕前健康指導(dǎo)，主要內(nèi)容包括有準(zhǔn)備、有計(jì)劃地妊娠、合理營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)充葉酸、合理用藥等，另外應(yīng)保持心理健康、解除精神壓力、預(yù)防孕期及產(chǎn)后心理問(wèn)題的發(fā)生。3.3 圍孕期檢查 孕前檢查是優(yōu)生的第1步，不僅全面檢查身體，而且還能發(fā)現(xiàn)可能影響結(jié)婚與生育的嚴(yán)重疾病，并提出醫(yī)學(xué)指導(dǎo)意見(jiàn)。通過(guò)孕前檢查，可以了解和發(fā)現(xiàn)雙方及家屬中是否有遺傳疾病史，提醒其采取相應(yīng)的預(yù)防措施，避免或減少缺陷兒出生，同時(shí)盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病、原發(fā)性高血壓和甲狀腺疾病等對(duì)妊娠有較大影響的疾病。臨床檢查和檢驗(yàn)是孕前檢查重要部分，臨床檢查包括全面體格檢查、計(jì)算體重指數(shù)（BMI）、常規(guī)婦科檢查。檢驗(yàn)包括血尿常規(guī)、生化、血型、傳染病篩查等常規(guī)項(xiàng)目；部分婦女可進(jìn)行TORCH、甲狀腺功能檢測(cè)、婦科超聲、心電圖、胸部X線檢查、陰道分泌物、子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。意外妊娠的婦女孕早期也可進(jìn)行上述檢查。如婚前、孕前、孕早期各接受1次梅毒檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性者行規(guī)范治療，可以有效地降低新生兒先天梅毒的發(fā)生率。 隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)的高速發(fā)展，育齡夫婦可在基因?qū)W層面實(shí)施檢查，預(yù)防部分遺傳性出生缺陷。遺傳原因的識(shí)別將更準(zhǔn)確地估計(jì)遺傳性出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。染色體疾病是染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。染色體異常且能存活的出生缺陷主要有唐氏綜合征、45-X綜合征、XXX綜合征、脆性X染色體綜合征、XYY綜合征、克氏綜合征、貓叫綜合征等。染色體數(shù)目異常和染色體結(jié)構(gòu)異常是出生缺陷一級(jí)預(yù)防的重要人群。如平衡易位攜帶者，一般都沒(méi)有遺傳物質(zhì)的丟失，可無(wú)臨床表型，但可能帶來(lái)流產(chǎn)、后代患染色體病的高度風(fēng)險(xiǎn)。如果育齡夫婦有遺傳病或先天性疾病的家族史或流產(chǎn)史，可以進(jìn)行染色體檢測(cè)。單基因遺傳病包括常染色體遺傳、性連鎖遺傳和線粒體病。目前，已知的有8590余種，大多數(shù)遵循孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，少數(shù)遺傳模式獨(dú)特。通常，臨床上開(kāi)展的單基因病檢測(cè)主要是針對(duì)已知的致病突變位點(diǎn)，檢測(cè)突變類型有限，已經(jīng)較難滿足臨床遺傳學(xué)診斷的需求。全外顯子序列測(cè)定（或全基因組序列測(cè)定）不僅能夠?qū)σ阎虏⊥蛔兾稽c(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，而且同時(shí)也能發(fā)現(xiàn)新發(fā)的突變位點(diǎn)，可以全面地反映整個(gè)基因的位點(diǎn)變化。因此，非常適合一級(jí)預(yù)防人群的遺傳咨詢和篩查。隱性遺傳病通常發(fā)生于無(wú)家族史及無(wú)癥狀的致病變異基因攜帶者家庭，實(shí)施攜帶者篩查是預(yù)防該類遺傳病的重要手段。如地中海貧血是一種常染色體隱性遺傳疾病，我國(guó)地中海貧血的高發(fā)地區(qū)集中在中國(guó)南方地區(qū)，攜帶率高的地區(qū)如廣西地區(qū)可高達(dá)22.53%，在地中海貧血高發(fā)地區(qū)，夫妻雙方應(yīng)在婚前或孕前接受地中海貧血的相關(guān)篩查，發(fā)現(xiàn)攜帶同型地中海貧血基因者進(jìn)行產(chǎn)前診斷，可以有效降低地中海貧血患兒的出生風(fēng)險(xiǎn)。有遺傳性家族史或特殊職業(yè)人群中可能存在出生缺陷高危因素，在孕前進(jìn)行優(yōu)生檢查時(shí)，對(duì)此類高危人群應(yīng)給予更高的關(guān)注。傳統(tǒng)的攜帶者篩查重點(diǎn)為篩查種族高發(fā)疾病。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用、更多疾病與致病基因的關(guān)系明確、篩查病種的增加，使得特定人群以及更多沒(méi)有家族史的普通人群能在孕前/產(chǎn)前進(jìn)行多種疾病的篩查，也稱擴(kuò)展性攜帶者篩查日漸受到重視及推廣。研究數(shù)據(jù)表明，人群中約85%的個(gè)體可能是嚴(yán)重遺傳疾病的攜帶者，個(gè)體可攜帶隱性遺傳致病基因 2～5個(gè)。人類有較高的“遺傳負(fù)荷”，雖然攜帶者無(wú)疾病表型，但通過(guò)遺傳物質(zhì)的組合和交換，可遺傳給后代嚴(yán)重致病基因，使其具有患病的風(fēng)險(xiǎn)。隨著環(huán)境污染和人類生育方式的改變，基因的突變率也必將增加，而突變大多數(shù)是隱性的，這也將進(jìn)一步提高人群的“遺傳負(fù)荷”，從而加重遺傳病對(duì)后代的危害。近年來(lái)，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究表明，孕前針對(duì)高攜帶率隱性遺傳病的攜帶者篩查是阻止出生缺陷的重要一級(jí)預(yù)防措施，這一策略使得特定的遺傳疾病在高危人群中的發(fā)病率顯著下降。多基因遺傳病也遵循孟德?tīng)栠z傳定律，但多基因遺傳病還受著環(huán)境等多種復(fù)雜因素的影響。雖然多基因遺傳病的一級(jí)預(yù)防相對(duì)困難，但也有一定規(guī)律可尋。對(duì)此類遺傳病應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的家族遺傳史調(diào)查，同時(shí)進(jìn)行基因芯片結(jié)合基因測(cè)序的檢測(cè)以尋找候選基因，可對(duì)子代發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和推斷。在妊娠9～13+6周開(kāi)展早孕期血清學(xué)篩查妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）和游離β-hCG、胎兒游離DNA的高通量測(cè)序，妊娠11～13+6周超聲測(cè)量胎兒頸項(xiàng)透明層厚度，進(jìn)行孕早期胎兒染色體非整倍體異常的篩查，高危者可考慮絨毛活檢，以診斷21-三體綜合征、18-三 體綜合征、13-三體綜合征和性染色體異常。對(duì)可疑畸形或發(fā)育異常的胎兒、有遺傳病家族史、曾有嚴(yán)重出生缺陷兒生育史、年齡超過(guò)35歲及合并高危疾病因素等，也可在妊娠9～12周進(jìn)行絨毛活檢遺傳學(xué)檢測(cè)。開(kāi)展孕早期胎兒超聲篩查，及早發(fā)現(xiàn)胎兒心臟畸形、露腦畸形、腹裂、肢體發(fā)育異常等嚴(yán)重胎兒畸形。實(shí)現(xiàn)在早孕期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重異常胎兒，盡早干預(yù)，減輕孕婦身心負(fù)擔(dān)。出生缺陷相關(guān)的危險(xiǎn)因素較多，但大多是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)出生缺陷病因及致病機(jī)制的干預(yù)，建立多層次預(yù)防措施，降低出生缺陷發(fā)生率，以提高人口質(zhì)量。加強(qiáng)全民健康教育和健康促進(jìn)，提高對(duì)出生缺陷一級(jí)預(yù)防的認(rèn)識(shí)水平，積極開(kāi)展孕前咨詢、孕前檢查和評(píng)估，并給予相應(yīng)處理。各級(jí)醫(yī)院應(yīng)建立出生缺陷的監(jiān)測(cè)與研究機(jī)構(gòu)，制定出生缺陷的預(yù)防措施，健全三級(jí)綜合防治服務(wù)網(wǎng)絡(luò)，以實(shí)現(xiàn)減少出生缺陷發(fā)生率、提高人口素質(zhì)的目標(biāo)。（參考文獻(xiàn)略）
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