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晚期肺癌患者一旦出現(xiàn)肺外轉移會明顯影響預后，其中腦部轉移（包括腦實質或軟腦膜轉移）對患者的生存預后影響最大，不治療的生存期只有3個月，同時也會嚴重影響患者的生活質量，應予以高度的重視及積極的防治。而腦轉移在EGFR這類非小細胞肺癌中更易發(fā)生，發(fā)生率高達50%。 目前對于單發(fā)腦轉移灶，應首選局部治療（包括手術及放療）；對于多發(fā)或彌漫性腦轉移，則以內科全身治療為主，但常規(guī)的化療藥入腦效果極差，現(xiàn)階段主要通過靶向藥入腦的能力來嘗試解決問題。在眾多的EGFR靶向藥當中，奧希替尼的顱內療效首當其沖，不僅對腦及腦膜病灶控制佳，還具有一定的預防作用，且聽小編一一道來。 奧希替尼簡介  作為口服的第三代EGFR-TKI靶向藥，奧希替尼于2017年3月在國內獲批上市，是至今為止國內外唯一上市的第三代EGFR-TKI靶向藥。其靶點眾多，不僅對T790M突變有獨特的抑制作用，對常見的L858R/Del19等位點突變也有強效的抑制效應，因此無論在一線或后線治療都能發(fā)揮很好的抗腫瘤能力。在前期的基礎研究中，與其他EGFR-TKI靶向藥相比，奧希替尼穿透血腦屏障的能力更強，藥物入腦濃度更高。 不只基礎研究，奧希替尼治療腦轉移的療效已經在臨床上獲得肯定。目前，AURA系列研究、FLAURA研究以及BLOOM研究中，奧希替尼都展現(xiàn)出對顱內病灶的良好防控能力，且優(yōu)于一代EGFR-TKI。下面進行詳細的數(shù)據解析。 1 一 1 奧希替尼對腦實質轉移的防控能力 1 AURA3研究（二線用藥的腦轉移療效分析） 在III期AURA3試驗中，納入了419例一代EGFR-TKI耐藥繼發(fā)T790M突變的非小細胞肺癌患者，用奧希替尼二線治療。當中有116例患者存在基線腦轉移。結果顯示，在46例具有可測量病灶的肺癌患者中，使用奧希替尼的顱內客觀有效率（ORR）明顯優(yōu)于化療，分別為 70% vs 31% ，較化療提高了1倍多！無進展生存期（PFS）方面，在所有腦轉移的人群中，奧希替尼組的中位PFS比化療（培美曲賽+鉑類）組延長了4.3個月（8.5m vs 4.2m）。 另外，在116例腦轉移患者中，接受奧希替尼治療組的CNS進展發(fā)生率為15%，低于化療組的24%，且CNS新發(fā)病灶數(shù)更少（11% vs 22%）?？梢妸W希替尼在穩(wěn)定腦病灶、預防其發(fā)生進展方面作用能力顯著。而且，奧希替尼組≥3級不良反應也比化療組少，安全性更佳。 2 FLAURA研究（一線用藥的腦轉移療效分析） 在III期FLAURA試驗中，將奧希替尼頭對頭對比一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼）一線治療EGFR 19/21突變的患者。對于CNS轉移的患者，奧希替尼組的中位PFS明顯優(yōu)于1代靶向藥，分別為15.2m vs 9.6m，一線控制腦轉移能力依然強悍。 在所有556例患者中，出現(xiàn)CNS轉移進展（包括新發(fā)及已知腦轉移）的發(fā)生率分別為奧希替尼組6%（17例）及1代靶向藥組15%（42例），治療過程中奧希替尼組出現(xiàn)腦進展的患者明顯更少，說明奧希替尼對于腦轉移的防治有更好的效果。另外，在治療過程中兩組分別新出現(xiàn)3%（奧希替尼組）及7%（1代靶向藥組）的腦轉移患者，同樣印證了奧希替尼強勁的預防腦轉的能力。 在安全性方面，奧希替尼組≥3級不良反應發(fā)生率為34%，低于一代靶向藥的45%。 3 結果匯總解析 ①在經典的AURA3及FLAURA研究中，奧希替尼在一線及二線治療都展露出強效的入腦作用，對于顱內病灶的治療效果完勝其他現(xiàn)有的標準治療方式。并且，奧希替尼在兩項試驗的安全性都更好，優(yōu)于對照組。因此對于臨床EGFR突變合并腦轉移的患者，無論是初治或經治（合并T790M），毋庸置疑推薦奧希替尼為首選方案，以最大化患者的長期獲益。 ②FLAURA試驗中，奧希替尼組新發(fā)腦轉移的患者比1代靶向藥組顯著減少，提示奧希替尼能夠有效的降低患者在治療過程中發(fā)生腦轉移的風險，盡早使用，可起到防轉移于先的作用。 1 二 1 奧希替尼挑戰(zhàn)軟腦膜轉移難題 腦膜轉移（leptomeningealmetastasis, LM）是非小細胞肺癌（NSCLC）的一個治療難題，患者臨床癥狀重，預后極差。整體發(fā)生率約5%左右，但EGFR突變患者較其他類型更容易發(fā)生，約9%概率會出現(xiàn)腦膜轉移。治療上，放療、手術治療和鞘內注射化療療效不理想，不能改善生存期，特別是全腦全骨髓放療，副作用較大。奧希替尼作為入腦性較強的TKI類藥物，在腦膜轉移上也取得了不錯的成績。 1 AURA3研究 在二線使用奧希替尼的AURA3研究中，包含了7例軟腦膜轉移患者，在接受80mg奧希替尼治療后，按照LANO評估，2例達到CR（完全緩解），2例PR（部分緩解）。 2 BLOOM研究 BLOOM試驗納入了21例EGFR19/21突變的軟腦膜轉移（leptomeningeal metastases，LM）經治患者（既往中位治療線數(shù)=3，都用過EGFR靶向藥），使用奧希替尼160mg/天治療。其中T790M突變共8例（2例腦脊液、6例血漿）。結果顯示，按照RECIST標準評估顱內有效率ORR為33.33%，DCR（疾病控制率）達到76.19% 新高！并且2例達到腦脊液癌細胞的清除。另外，奧希替尼也改善了大部分患者軟腦膜轉移的臨床相關癥狀，有效的提高了生存質量。 下圖為入組患者的整體治療過程，箭頭所指為截至數(shù)據分析時還在繼續(xù)觀察?？梢钥闯觯蟛糠只颊吣壳斑€在隨訪，且服用奧希替尼。另有1例因肺炎而死亡，死因與藥物無關。 在治療過程中，≥3級不良反應發(fā)生率低，患者總體耐受性良好。 3 結果解析 BLOOM研究為腦膜轉移治療難題交出了漂亮的答卷。結果說明經過多線治療失敗的患者，且不依賴于T790M突變情況，160mg的奧希替尼對于軟腦膜病灶的控制有效且安全，而且多數(shù)患者可數(shù)月長期維持。對于多線治療失敗的患者，奧希替尼仍能守住最后防線，不失為目前軟腦膜較好的治療方式。也因此，在目前的肺癌NCCN指南中，積極推薦奧希替尼作為軟腦膜進展的治療方式之一，無論有無T790M突變都可用。 1 三 1 腦轉移治療真實案例列舉 一女性亞裔患者，62歲，診為晚期非小細胞肺癌，EGFR19del陽性。患者既往接受4個周期的吉西他濱+順鉑化療，評為疾病穩(wěn)定（SD）。在2011年6月至2012年10月服用吉非替尼，達到部分緩解（PR）。進展后后接受同步放化療（培美曲賽化療10周期+全腦放療）。2013年發(fā)現(xiàn)T790M突變，患者入組AURA試驗，開始服用奧希替尼40mg/天治療，靶病灶達到PR，其余病灶達SD（包括腦轉移灶）。截至2015年5月，患者共用了奧希替尼632天，病灶控制依然穩(wěn)定。
圖A為患者服用奧希替尼前腦部多發(fā)轉移灶； 圖B為經奧希替尼治療后腦病灶明顯縮小。 案例中，患者接受多線化放療及靶向治療均未能控制病灶，過后測得T790M有幸入組AURA試驗接受奧希替尼治療。雖然使用的劑量只有40mg，但對顱內外的病灶都起到不錯的控制作用，長期維持且未見復發(fā)。對于多線治療失敗的EGFR突變患者，奧希替尼可謂其珍貴的救命稻草。但其實整體考慮一下，如果患者初治時就選擇使用奧希替尼，可能也不會如此早的出現(xiàn)腦轉移。整體病程也會延緩很多，生活質量也會大不相同。因此，EGFR陽性患者在選擇靶向藥時，還是要慎重考慮，不要拿生命開玩笑，好的藥能早用還是要早用，畢竟相比其他類型，EGFR突變陽性的肺癌患者，有更高比例會發(fā)生腦轉移，這是一個必須慎重考慮的因素。 1 四 1 總結 1.奧希替尼是目前預防和治療腦轉移最好的上市TKI靶向藥，其不僅能挽救T790M突變狀態(tài)下的腦轉，對于常見EGFR敏感突變的腦轉各項數(shù)據也要比一代TKI優(yōu)秀得多。更重要的是對比數(shù)據顯示，奧希替尼能明顯預防腦轉的發(fā)生，對于易發(fā)生腦轉的EGFR+肺癌患者確實應作為初治首選用藥。 2. 對于EGFR突變患者的軟腦膜轉移，奧希替尼被積極推薦使用，可考慮加量使用。這也是目前官方推薦的優(yōu)選方案。 3. 上述試驗顯示，相比其他標準治療，奧希替尼的安全性都比對照組要好。加之對于腦轉移的控制力更強，并能有效預防腦轉移發(fā)生，極大地提高了患者的生活質量。 4. 案例所見，對于多線治療失敗的腦轉移患者，奧希替尼仍能守住最后防線，達到長期的穩(wěn)定控制。但需反思用藥選擇，對于易發(fā)生腦轉移的EGFR突變患者，初治就首選奧希替尼，可能整體病程和患者預后會截然不同。 版權聲明 |
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