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中國糖尿病防治指南（2017年版）顯示，我國成人糖尿病患病率為10.4%，且以2型糖尿?。═2DM）為主，主要呈現(xiàn)城鎮(zhèn)化、老齡化的特點[1]。目前已經(jīng)上市的多種降糖藥物（包括磺脲、雙胍、α糖苷酶抑制劑、胰島素等）雖然已經(jīng)能控制大多數(shù)糖尿病患者的血糖[2,3]，但臨床上仍有一部分患者，即使多藥物聯(lián)用或劑量不斷增加，血糖仍然居高不下，逐步進展為難治性糖尿病，表現(xiàn)為血糖波動較大，多藥聯(lián)合治療后效果欠佳[4,5]。而已有的數(shù)據(jù)顯示，目前眾多的降糖治療僅能使53%的患者達HbA1c<7.0%[6,7]。難治性糖尿病通常表現(xiàn)為血糖極不穩(wěn)定、單藥治療難以控制的特點，且治療劑量過大時易出現(xiàn)低血糖。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑恩格列凈在T2DM的治療方面取得了良好效果，受到廣泛關(guān)注[8-10]。本研究探討恩格列凈治療難治性2型糖尿病療效及安全性觀察。現(xiàn)擷取精華，以餮讀者。 本研究選取2018年5月~2019年9月在寧?？h第二醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的難治性T2DM患者172例。其中男96例，女76例，平均年齡（52±15）歲，糖尿病病程（8.3±2.9）年。原用降糖藥物治療方案：單藥治療53例，≥3種藥物聯(lián)合治療65例，接受胰島素治療54例。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)，既往接受降血糖治療時間≥3個月；HbA1c≥8.0%[11]；對本研究內(nèi)容知情同意，主動配合定期監(jiān)測血糖及隨訪。將入選的172例患者按照隨機分組法分為對照組（85例）和觀察組（87例）。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。見表1。
表1. 兩組患者基線時臨床指標(biāo)比較（x?±s） 
急性腦卒中、腦梗死、急性冠脈綜合征和心功能不全III級以上患者；合并酮癥酸中毒或高滲性高血糖狀態(tài)），急性尿路感染；合并腫瘤、免疫及血液系統(tǒng)疾??；妊娠或哺乳期婦女[12]。
所有入組患者在入院前降糖治療的基礎(chǔ)上由我科指定3名護士每周通過電話、微信等方式對患者日常飲食、用藥管理給予指導(dǎo)。觀察8周，測定血壓、腰圍、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、空腹胰島素（FINS）、C肽（C-peptide）等相關(guān)指標(biāo)。各生化指標(biāo)檢測采用全自動生化分析儀，HbA1c檢測采用離子交換層析法。觀察組患者在原有治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈片10 mg，1次/d；2組患者共干預(yù)12周，每4周進行1次門診或電話隨訪。對照組維持原治療方案。3例患者退出，其中觀察組2例由于下尿路感染退出，對照組1例患者失訪。
數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進行統(tǒng)計學(xué)處理。正態(tài)分布的計量結(jié)果以“x?±s”表示，2組間比較采用t檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 2.1 用藥前后兩組血糖控制水平及體重指數(shù)比較 兩組患者治療12周后FBG、2hPBG、HbA1c均較治療前明顯下降（P<0.05）。觀察組治療12周后血壓、腰圍、BMI、FBG、2hPBG、HbA1c、血脂、胰島素劑量較對照組下降明顯，F(xiàn)INS、C-peptide改善明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），低血糖風(fēng)險未見明顯增加。見表2。
表2. 兩組治療后的療效指標(biāo)比較（x?±s） 
治療期間2組各有2例出現(xiàn)一過性低血糖，基礎(chǔ)方案均為胰島素注射，調(diào)整胰島素注射劑量后血糖平穩(wěn)，未再出現(xiàn)低血糖。同時觀察組在恩格列凈治療初期（1周）時有尿頻等下泌尿道反應(yīng)，癥狀較輕，囑多飲水后癥狀出現(xiàn)后轉(zhuǎn)；2例患者因無法耐受尿頻、尿急、尿痛而退出試驗。 T2DM已成為全球性的大流行疾病，據(jù)估計全球近3.87億人患有糖尿病。并且，全球成年糖尿病患病率逐年增加，預(yù)計到2025年，全球糖尿病死亡人數(shù)將增加50%。其中80%的死亡患者分布于低、中等收入國家[13]。目前認(rèn)為至少有8個病理過程導(dǎo)致2型糖尿病，包括β細(xì)胞胰島素分泌異常、胰高血糖素分泌過多、腸促胰島素作用異常、外周組織胰島素抵抗、肝糖原增加、血糖升高脂肪分解、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙和腎功能異常等[14]。 多數(shù)T2DM患者常同時伴有代謝紊亂，一些患者在使用胰島素或聯(lián)合多種口服降糖藥物治療的情況下，仍然不能將血糖控制在理想范圍內(nèi)，導(dǎo)致難治性T2DM。最近的研究發(fā)現(xiàn)腎臟在葡萄糖代謝過程中也起著重要作用，腎小管通過重新吸收所有過濾后的葡萄糖，確保體內(nèi)血糖的平衡。SGLT2是治療糖尿病的新靶點。在動物研究表明，對SGLT2的抑制降低了血糖水平，從而改善肝臟β細(xì)胞功能、增強胰島素敏感性[15]。人體研究證實了SLGT2抑制劑可改善血糖控制和降低HbA1，因為SGLT2抑制機制與胰島素水平或胰島素敏感性無關(guān)，使之可聯(lián)合其他類抗糖尿病藥物，包括外源性胰島素[16]。 恩格列凈是國內(nèi)首個上市的SGLT-2抑制劑，其主要通過抑制近端腎小管的SGLT-2對葡萄糖的重吸收來改善T2DM患者的血糖水平[17, 18]。既往多項研究顯示了恩格列凈良好的降糖效果。國內(nèi)張曉旸等[19]通過比較了恩格列凈和格列美脲治療難治性T2DM的療效，發(fā)現(xiàn)經(jīng)單藥治療（二甲雙胍）效果欠佳的患者，服用恩格列凈后血糖控制平穩(wěn)，且體重、血壓及腎功能均有明顯改善，與格列美脲相比，低血糖發(fā)生率明顯下降。Jung S等[20]發(fā)現(xiàn)恩格列凈聯(lián)合利格列汀與經(jīng)典的二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療相比，在控制血糖的基礎(chǔ)上，明顯改善了患者的血壓和血管功能。新近的研究顯示，恩格列凈在改善血糖水平的同時，還可預(yù)防T2DM模型大鼠的心房重構(gòu)，改善心肌線粒體功能，減少房顫的發(fā)生率[21]。上述研究均提示恩格列凈在治療T2DM的同時還可明顯降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。另外值得注意的是，SGLT-2抑制劑在減少糖尿病心臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的同時，對SGLT-1在正常腸道對葡萄糖的吸收中起重要的抑制作用，可改善SGLT-1基因突變患者的腹瀉和嚴(yán)重脫水[22]。 本研究結(jié)果表示，恩格列凈與其他降糖藥聯(lián)合使用對于難治性T2DM有較好的效果，在降低血壓、腰圍、BMI、FBG、2hPBG、HbA1c，改善胰島素抵抗等方面均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。2018年美國糖尿病協(xié)會（ADA）糖尿病指南指出，T2DM患者既往接受單藥治療（如二甲雙胍）后血糖若仍未達標(biāo)，SGLT-2抑制劑可選作聯(lián)合治療藥物之一[23]。在生活方式管理和二甲雙胍治療的同時，可聯(lián)合減少嚴(yán)重不良心血管事件和心血管死亡率的藥物（如SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑），作為A級證據(jù)推薦[24]。綜上所述，恩格列凈治療難治性T2DM患者的療效及安全性均較好，值得臨床推廣。 [1] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2018,38(4):292-344.[2] Scheen AJ. 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